摘要：金秋十月，全球肿瘤学界的目光再次聚焦于德国柏林， 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在此盛大召开。作为全球最具影响力的肿瘤学术盛典之一，ESMO始终致力于推动癌症前沿成果向临床实践转化，持续引领全球肿瘤治疗的规范与更新。本届大会上，III期临床试验TR
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TB02研究打破mTNBC一线治疗困局
金秋十月，全球肿瘤学界的目光再次聚焦于德国柏林， 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在此盛大召开。作为全球最具影响力的肿瘤学术盛典之一，ESMO始终致力于推动癌症前沿成果向临床实践转化，持续引领全球肿瘤治疗的规范与更新。本届大会上，III期临床试验TROPION-Breast02（TB02）研究结果以突破性摘要（摘要号：LBA21）进行口头汇报，标志着晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗迎来重大转折[1]。该研究首次证实，对于不适合免疫治疗的mTNBC患者，一线使用德达博妥单抗（Dato-DXd）相较于传统化疗，可显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性可控，为这一长期缺乏新治疗方案的患者点亮了新的希望。在此背景下，医学界肿瘤频道特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授围绕 TB02研究数据，解读其临床意义以及其对mTNBC治疗策略的深远影响。
TB02数据解读——Dato-DXd树立不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗新标杆
TB02研究是一项全球多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，旨在头对头比较Dato-DXd相比研究者选择的化疗方案（ICC）在既往未经治疗的转移性或局部复发性不可手术TNBC患者中的疗效和安全性。该研究精准聚焦于不适合免疫治疗的患者群体，包括PD-L1低表达；PD-L1高表达并且早期阶段使用PD-1/PD-L1抑制剂后复发、或存在免疫治疗禁忌症、或当地无法获得免疫药物等多种临床实际情境。研究共纳入644例患者，按1:1的比例随机分配接受Dato-DXd（6mg/kg；Q3W）和ICC治疗（包括紫杉醇、白蛋白紫杉醇、卡培他滨、艾立布林或卡铂）。研究采用双主要终点设计，包括经盲态独立中心评估（BICR）的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），次要研究终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。预设分层因素包括地理位置、PD-L1状态、无病间期（DFI）。
图1 TB-02研究设计
两组患者的基线特征基本均衡。入组患者中，亚洲人群占比近一半，其研究结果对中国临床实践具有重要的参考价值。约90%为PD-L1低表达（CPS＜10）的患者，70%以上存在内脏转移，约30%伴肝转移，约10%存在脑转移；约30%的患者存在≥3个转移病灶。预先选定的化疗方案中，约80%为紫杉类方案。
疗效结果显示，Dato-DXd在所有终点上均显著优于ICC。中位随访27.5个月时，Dato-DXd组经BICR评估的mPFS达到10.8个月，较化疗组的5.6个月显著延长了5.2个月（HR=0.57，95%Cl 0.47-0.69；P＜0.0001）。OS方面，Dato-DXd组的mOS达到了23.7个月，较ICC组显著延长了5.0个月（HR=0.79，95%Cl 0.64-0.98；p=0.0291）。亚组分析结果显示，无论是否为亚洲人群、EGOC评分0或1分、既往DFI如何、有无肝转移、PD-L1高或低表达、甚至包括存在脑转移的患者中，Dato-DXd均显示出PFS和OS的显著改善。此外，Dato-DXd组ORR为62.5%，是ICC组的2倍以上（ICC组为29.3%）；CR率为ICC组的3倍以上（9% vs. 2.5%）。Dato-DXd组中位DoR长达1年以上，而ICC组仅为7.1个月，提示Dato-DXd不仅具备更好的缩小肿瘤效果，且疗效更为持久。
图2 TB02研究BICR评估的PFS数据
图3 TB02研究的OS数据
在安全性方面，Dato-DXd组中位总治疗持续时间为8.5个月，ICC组为4.1个月，但两组≥3级不良事件和严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，，且Dato-DXd组的停药率更低（4% vs 7%）。Dato-DXd组最常见的TRAEs（≥15%的患者）为口腔黏膜炎、恶心和脱发等，血液学不良反应的发生率较ICC组更低，尤其是3级以上中性粒细胞减少的情况，仅为3%；未见患者因口腔黏膜炎停药，因眼表事件停药的比例亦仅＜1%。
图4 TB02研究最常见的治疗相关不良反应
综上所述，TB02研究不仅成功达到双主要终点，更在多个次要终点和关键亚组中一致证实了Dato-DXd的卓越疗效。特别值得注意的是，TB02研究纳入了约15%的DFI在0-6个月之间的快速复发人群，这类患者具有高度侵袭性的生物学特性、易对化疗耐药、生存预后不佳，且常因入排标准严格而被其他临床试验排除[2,3]，这极大地增强了其结果在真实世界中的代表性与临床应用价值。TB02研究的坚实数据为Dato-DXd作为不适合免疫治疗的mTNBC患者一线治疗的优选方案提供了有力循证证据，也预示着该领域治疗格局迎来了根本性转变。从化疗困境到精准靶向——Dato-DXd引领TNBC治疗范式革新
TNBC约占所有乳腺癌亚型的15%-20%[4,5]，由于侵袭性强和缺乏明确的治疗靶点，治疗选择有限，患者预后普遍较差。一旦发生转移，5年生存率不足15%[6]。在mTNBC的系统治疗格局中，尽管PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已在PD-L1阳性（CPS ≥10）患者中确立了一线标准治疗地位，但仍有约70%的mTNBC患者因PD-L1阴性（CPS[7-9]。另一方面，以聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂为代表的靶向治疗用于gBRCA突变晚期TNBC，虽可延长生存，但BRCA基因突变在TNBC中突变率仅约10%[10]。因此，对于绝大多数不携带gBRCA突变且不适合免疫治疗的mTNBC患者而言，一线治疗仍存在巨大未被满足需求。
目前，对于这部分不适用免疫治疗的mTNBC患者，以蒽环类、紫杉类、铂类为基础的单药化疗或联合治疗是核心治疗手段[11]。单药化疗通常适用于肿瘤负荷较低、疾病进展缓慢或耐受性较差的患者，常用药物包括紫杉类、蒽环类以及铂类等，此外吉西他滨、卡培他滨和艾日布林也常用于二线及后线治疗。单药化疗的优势在于不良反应相对可控、便于长期维持，但其在mTNBC患者中的mPFS不足6个月，OS亦难以超过15个月[12，13]，疗效有限。双药联合化疗则常用于肿瘤负荷高、内脏转移广泛或疾病进展迅速的患者，旨在通过协同作用提高肿瘤应答率和延长疾病控制时间。此类方案的ORR可提升至30%-40%，中位PFS延长至6-7个月，显示出优于单药的疗效[14]。然而，联合化疗的代价是显著增加的不良反应负担，≥3级白细胞减少症和中性粒细胞减少的发生率可达40%以上，血小板减少、贫血、神经不良反应及胃肠道反应也更为频繁，部分患者因不良反应无法耐受而提前终止治疗，限制了实际临床获益[14]。此外，随着治疗线数的增加，患者骨髓功能逐渐受损，后续治疗选择愈加受限。因此，尽管化疗仍是当前不适合免疫治疗mTNBC的核心治疗手段，但其疗效瓶颈与不良反应限制促使临床迫切寻求更有效且耐受性更优的治疗策略。
新型ADC药物的出现给mTNBC患者带来了兼具疗效和安全性的希望。Trop 2在超80%的TNBC患者过表达，且与生存预后密切相关，这为精准攻克TNBC治疗难题提供了理想靶点[15,16]。Dato-DXd作为新一代Trop 2靶向ADC，在结构上进行了系统优化：采用具有中等亲和力的Datopotamab人源化IgG1抗体，能够在精准靶向高表达肿瘤的同时，同时减少与正常组织的结合，从而降低潜在不良反应风险。该药物通过可裂解的四肽连接子，将抗体与高效拓扑异构酶I抑制剂DXd连接。DXd具有强亲脂性和高膜渗透性，可在靶细胞内释放后扩散至邻近肿瘤区域，通过“旁观者效应”清除Trop 2表达异质性的肿瘤细胞，增强整体抗肿瘤活性。与此同时，Dato-DXd的DAR为4，充分权衡了药物疗效与安全性。在药代动力学方面，Dato-DXd在血液中的半衰期长达4.8天，这使得血药浓度更为平稳，而其有效载荷DXd的半衰期较短，能被迅速清除。这一“长效-短滞”的特点，显著降低了游离载荷的全身暴露与组织滞留风险，在保障抗肿瘤疗效的同时提升了治疗安全性。在TB02研究中，其安全性优势体现在多个层面：首先，血液学不良反应低于传统联合化疗，≥3级中性粒细胞减少发生率仅为3%，低于化疗方案；其次，常见的非血液学不良反应以及与Dato-DXd治疗相关的特别关注不良事件（AESI）包括口腔黏膜炎和眼表事件多为1~2级，通过规范的监测与管理可有效控制。综上，Dato-DXd在TB02研究中展现出的疗效与安全性平衡，为不适合免疫治疗的mTNBC患者提供了一个高效低毒的治疗新选择，有望引领该群体治疗范式的根本转变。
总结
TB02研究的成功，为这部分长期在疗效与不良反应间艰难平衡的mTNBC患者群体提供了突破性治疗新选择，更有望推动临床指南革新，改写这类患者的生存结局。目前，Dato-DXd的的临床应用场景不断拓展，如评估Dato-DXd联合免疫治疗的TROPION-Breast05研究，以及在新辅助、辅助等更早期场景探索的TROPION-Breast03、TROPION-Breast04研究都在积极推进[19-21]。从晚期后线到早期，Dato-DXd正在逐步完善其在TNBC全程管理中的战略布局，引领TNBC治疗全面迈入一个更加精准、高效且安全的新时代。专家简介
佟仲生 教授
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任医师天津市肿瘤医院滨海医院副院长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会 副会长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会 委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组 副组长
中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组 副主委
天津市抗癌协会临多原发和不明原发性肿瘤专委会 主任委员
担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委
参考文献：
[1]Rebecca A.Dent, etal. First-line (1L) datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in patients with locally recurrent inoperable or metastatictriple-negative breast cancer (mTNBC) for whom immunotherapy was not an option: Primary results from the randomised, phase 3 TROPION-Breast02 trial. 2025 ESMO. LBA21.
[2]Grinda T, et al. Real-world clinical and survival outcomes of patients with early relapsed triple-negative breast cancer from the ESME national cohort. Eur J Cancer. 2023 Aug;189:112935.
[3]Cai S,et al. Characteristics of recurrence, predictors for relapse and prognosis of rapid relapse triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023 Feb 16;13:1119611.
[4]Wolff A, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872.
[5]Hwang S, et al. Recent therapeutic trends and promising targets in triple negative breast cancer. Pharmacol Ther. 2019;199:30-57.
[6]Tray N, et al. Antibody-drug conjugates in triple negative breast cancer. Future Oncol. 2018;14(25):2651-2661.
[7]Cortes J, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):217-226.
[8]Geurts V, et al. Immunotherapy for Metastatic Triple Negative Breast Cancer: Current Paradigm and Future Approaches. Curr Treat Options Oncol. 2023 Jun;24(6):628-643.
[9]Punie, et al. Unmet need for previously untreated metastatic triple-negative breast cancer: a real-world study of patients diagnosed from 2011 to 2022 in the United States. Oncologist. 2025 Mar 10;30(3):oyaf034.
[10]Sun J, et al. Germline Mutations in Cancer Susceptibility Genes in a Large Series of Unselected Breast Cancer Patients. Clin Cancer Res. 2017;23(20):6113-6119.
[11]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 等. 中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(06)：471-480.
[12]Robson ME, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(4):558-566.
[13]Nunes Filho P, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Breast Cancer: A Narrative Review. Oncol Ther. 2023;11(2):171-183.
[14]Hu XC, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):436-446.
[15]Liao S, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.
[16]Tong Y, et al. Advances in Trop-2 targeted antibody-drug conjugates for breast cancer: mechanisms, clinical applications, and future directions. Front Immunol. 2024;15:1495675.
[17]陈露露, 等. Dato-DXd治疗晚期非小细胞肺癌新进展[J]. 肿瘤防治研究, 2024, 51(7): 535-541.
[18]Okajima D, et al. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther. 2021;20(12):2329-2340.
[19]A Phase III Study of Dato-DXd With or Without Durvalumab Compared With Investigator's Choice of Chemotherapy in Combination With Pembrolizumab in Patients With PD-L1 Positive Locally Recurrent Inoperable or Metastatic Triple-negative Breast Cancer (TROPION-Breast05). ClinicalTrials.gov ID: NCT06103864.
[20]A Phase III Randomised Study to Evaluate Dato-DXd and Durvalumab for Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of Triple-Negative or Hormone Receptor-low/HER2-negative Breast Cancer (TROPION-Breast04). ClinicalTrials.gov ID: NCT06112379.
[21]A Study of Dato-DXd With or Without Durvalumab Versus Investigator's Choice of Therapy in Patients With Stage I-III Triple-negative Breast Cancer Without Pathological Complete Response Following Neoadjuvant Therapy (TROPION-Breast03). ClinicalTrials.gov ID: NCT05629585.
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来源：医学界肿瘤频道一点号
