摘要：近日，由复旦大学附属中山医院季彤、樊嘉、周俭和孙云帆，以及上海交通大学医学院附属第九人民医院张陈平，联合领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇重要研究论文[2]。
*仅供医学专业人士阅读参考
在抗肿瘤领域，肿瘤引流淋巴结的关注度最近在持续上升。
越来越多的研究表明，[1]。
然而，免疫治疗在临床上的表现不尽如人意，因为仅有一小部分患者能从免疫治疗中获益。
如此一来，一个问题就出现了：既然肿瘤引流淋巴结是免疫治疗的“引爆点”，为什么那么多患者的肿瘤引流淋巴结却失灵了呢？
近日，由复旦大学附属中山医院季彤、樊嘉、周俭和孙云帆，以及上海交通大学医学院附属第九人民医院张陈平，联合领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇重要研究论文[2]。
这项基于头颈鳞状细胞癌的研究发现，在面对人体免疫压力的情况下，肿瘤内的癌细胞会激活支配肿瘤的感觉神经元，加剧癌症引起的疼痛；进而激活肿瘤引流淋巴结中的感觉神经元，将肿瘤引流淋巴结转变到免疫抑制状态；这种免疫抑制状态的肿瘤引流淋巴结，反过来又会作用于肿瘤内的巨噬细胞，使其变成有促瘤作用的亚型；最终导致肿瘤进展和免疫治疗效果下降。
据了解，这也是科学家首次发现癌细胞可以经由神经元远程劫持其他组织/器官实现免疫逃逸。复旦大学附属中山医院的张誉、郭毅波和刘喆麒，以及上海交通大学医学院附属第九人民医院的孙仪庭和杨溪，是论文的共同第一作者。
复旦/上海交大的研究人员启动这个研究的切入点是肿瘤与神经的互作。
这也是近年来非常热门的一个研究方向，就在前不久，《自然》杂志就背靠背发了两篇论文，[3,4]。
复旦/上海交大的研究人员想知道，肿瘤是不是可以通过神经网络调节远端组织/器官，进而实现免疫逃逸。于是他们先分析了69名头颈鳞状细胞癌患者的肿瘤组织，发现伤害感受神经元富集且术前疼痛程度高的患者，肿瘤组织中促癌的M2型肿瘤相关巨噬细胞显著增多；而且瘤内巨噬细胞与伤害感受神经元距离较近。此外，这些患者外周血CD8阳性T细胞比例减少，单核细胞比例增加。
随后围绕癌细胞和巨噬细胞的分析还发现，与距离巨噬细胞较远的癌细胞相比，距离巨噬细胞50μm范围内的癌细胞，在基因转录组上倾向于激活伤害感受神经元；如果耗竭瘤内的巨噬细胞，相关转录组的激活会下调；而且体外的癌细胞和巨噬细胞共培养会激活伤害感受神经元。以上结果说明，处于瘤内巨噬细胞压力下的癌细胞会激活伤害感受神经元。
相关机制研究发现，巨噬细胞会导致附近癌细胞的活化转录因子4（ATF4）水平提高，进而导致有神经元激活和疼痛敏化作用的分泌蛋白SLIT2合成和分泌增加。不难看出，在巨噬细胞压力下，癌细胞通过ATF4调节SLIT2的分泌，进而激活伤害感受神经元。
接下来的问题是，癌细胞激活瘤内的伤害感受神经元要做什么呢？基于小鼠模型的研究发现，瘤内伤害感受神经元被激活之后，会导致调节颈部肿瘤引流淋巴结的神经元被激活。值得注意的是，特异性清除伤害感受神经元之后，会抑制肿瘤的生长；而激活伤害感受神经元，又会促进肿瘤的生长。不过，如果在植入肿瘤前清除颈部淋巴结，上述变化就消失了。显然，颈部肿瘤引流淋巴结是瘤内伤害性神经元介导肿瘤生长所必需的。
此外，研究人员还发现，抑制颈部肿瘤引流淋巴结神经元的活性，也会抑制肿瘤的生长；只不过，如果特异性敲除肿瘤的ATF4或SLIT2编码基因的话，上述现象就消失了。这说明，肿瘤内的ATF4-SLIT2信号轴，对颈部肿瘤引流淋巴结神经元驱动肿瘤生长是必需的。
后续机制研究发现，巨噬细胞导致的瘤内ATF4-SLIT2信号轴激活，会先激活瘤内伤害感受神经元；信号进而传导至肿瘤引流淋巴结中的伤害感受神经元，使其在肿瘤引流淋巴结中释放CGRP；肿瘤引流淋巴结中的活化树突状细胞、抗癌T细胞水平随之下降，进入免疫抑制状态；免疫抑制状态的肿瘤引流淋巴结产生的趋化因子CCL5减少，导致瘤内巨噬细胞往促癌的M2型极化，促进肿瘤的进展。
在打通上述远程调控机制之后，研究人员想知道阻断伤害感受神经元的信号传递，是否能增强免疫治疗的效果。于是，他们选择了治疗偏头疼的药物瑞美吉泮，结果显示，瑞美吉泮不仅增强了PD-L1抑制剂的疗效，还缓解了肿瘤引起的疼痛。
总的来说，复旦大学和上海交通大学团队的这项研究成果，不仅揭示了肿瘤引流淋巴结不起作用的新机制，还发现了治疗偏头疼的药物有可能是免疫检查点抑制剂的增敏剂，为增强癌症免疫治疗效果提供了新思路。
参考文献：
[1].Tsui C, Heyden L, Wen L, et al. Lymph nodes fuel KLF2-dependent effector CD8+ T cell differentiation during chronic infection and checkpoint blockade. Nat Immunol. 2025;26(10):1752-1765. doi:10.1038/s41590-025-02276-7
[2].Zhang Y, Guo Y, Liu Z, et al. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. Cell. Published online October 24, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.09.029
[3].Sakthivelu V, Schmitt A, Odenthal F, et al. Functional synapses between neurons and small cell lung cancer. Nature. Published online September 10, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09434-9
[4].Savchuk S, Gentry KM, Wang W, et al. Neuronal activity-dependent mechanisms of small cell lung cancer pathogenesis. Nature. Published online September 10, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09492-z
本文作者丨BioTalker
来源：阿新科学在线
