摘要：芳香胺作为生物活性分子里极为常见的官能团之一，广泛存在于药物、天然产物以及农药等多种化合物结构之中。尽管其在分子构建中扮演着重要的结构基石角色，然而将其用作合成砌块的研究进展却相对滞后，尚未得到充分开发。在过去的一个多世纪里，工业界仍广泛采用发明于140年前的

芳香胺作为生物活性分子里极为常见的官能团之一，广泛存在于药物、天然产物以及农药等多种化合物结构之中。尽管其在分子构建中扮演着重要的结构基石角色，然而将其用作合成砌块的研究进展却相对滞后，尚未得到充分开发。在过去的一个多世纪里，工业界仍广泛采用发明于140年前的传统工艺：先将芳香胺转化为重氮盐中间体，进而利用重氮化合物的高反应活性开展后续转化。但该分步策略存在诸多弊端，如重氮盐稳定性差、具有爆炸危险性；基于芳基重氮盐的工艺还面临化学计量级铜消耗大、底物兼容性受限等问题。

近日，中国科学院大学杭州高等研究院张夏衡（点击查看介绍）课题组联合中国科学院上海有机化学研究所薛小松（点击查看介绍）课题组利用新发现的N-硝胺中间体独特反应性，开发出一种直接脱氨转化的新策略，实现了芳香C–N键向多种C–X键（包括C−Br、C−Cl、C−I、C−F、C−N、C−S、C−Se与C−O）以及C-C键的直接转化。该方法仅需使用实验室中极为常见且价格低廉的试剂，便能轻松实现公斤级的规模化合成。相关成果于10月28日在线发表于《自然》（Nature）杂志，值得注意的是该成果从投稿到录用仅耗时一个多月，从投稿到成果刊登发表仅不到50天时间，Nature期刊四位主审稿人对该工作给出了极高评价。

图1. 芳香胺的直接脱氨官能团化反应

张夏衡课题组一直致力于廉价易得原料的选择性绿色转化研究领域，致力于相关工艺的创新开发，前期利用天然易得官能团已开发了一系列转化反应（Nat. Chem., 2025, 17, 941; Chem 2025, DOI: 10.1016/j.chempr.2025.102744; ACIE, 2025, e202518599; Nat. Commun. 2024, 15, 419; Sci. Adv., 2024, 10, eado0225; ACIE, 2024, e202412436; ACIE, 2023, e202314312）。在化学工业领域，芳基重氮化学虽应用广泛，但其因自身具有易爆性和高风险特性而受到诸多限制。为解决这一棘手难题，全球顶尖化学研究团队纷纷投身于探索替代性的芳胺活化模式，力求突破直接脱氨官能团化的技术瓶颈。前期，Ritter小组借助硝酸盐还原化学开发出一种更为安全的桑德迈尔反应变体 (Science 2024, 384, 446)，该方案虽有效规避了传统重氮盐大量累积的风险，但仍难以摆脱对重氮盐中间体的依赖，且需使用化学计量的铜参与反应，这在一定程度上影响了底物的兼容性（图1B）。Cornella小组报道了一种通过原位生成吡啶盐中间体，针对缺电子（杂）芳烃的脱氨策略 (Nat. Chem., 2022, 14, 78)；Levin 小组则利用异头酰胺试剂设计了一种基于自由基路径的脱氨方法 (JACS, 2023, 145, 17)。不过，上述两种策略均存在明显不足，它们往往需要使用原子经济性较差的试剂，并且通常仅适用于具有特定电子特性的芳香体系，这些局限性严重制约了它们的广泛应用和工业化生产进程。鉴于此，开发一种兼具安全性、经济性与大规模生产适用性的广谱性直接脱氨方法，已成为工业界的迫切需求。

图2. 反应的发展与机理推测

针对上述挑战，国科大杭州高等研究院张夏衡团队借助N-硝胺中间体的独特反应性，运用实验室常见且廉价的化学试剂，成功地开发出一种全新的直接脱氨官能团化方法（图1C）。该技术利用芳香胺在硝酸介导下原位形成N-硝胺中间体（图2），随后通过脱除一氧化二氮（N2O），实现芳香C‑N键向多种C‑X键（包括C−Br、C−Cl、C−I、C−F、C−N、C−S、C−Se与C−O）以及C‑C键的高效直接转化（图3和图4），该方法具备良好的可放大潜力，可轻松放大至公斤级规模合成。

图3. 直接脱氨氯化的底物适用范围

与经典的Sandmeyer反应条件相比，新方法在药物合成中常用的多氮杂环体系里展现出显著优势（图3和4）。与其他脱氨官能化方法相比，此策略的核心优势在于仅凭实验室极易获取的简单试剂，就实现了出色的通用性：几乎适用于所有类型的药用杂芳胺及电性、结构各异的苯胺衍生物，不受氨基位置限制；并且能够以简易操作实现公斤级的规模化生产。

图4. 其它脱氨官能团化的底物适用范围

此外，为进一步提高操作便捷性，该研究还开发了一锅法脱氨交叉偶联策略（图5）。只需在脱氨反应中间体中直接加入相应的偶联试剂，即可在同一反应体系中完成多种交叉偶联反应，包括Negishi偶联、还原交叉偶联、Ullmann-Ma反应、Buchwald-Hartwig反应、金属光氧化还原催化、Hirao反应及磺酰化反应等。这一成果为从易得原料快速构建复杂分子开辟了新途径，对药物化学领域的研发工作具有重要推动作用。结合实验观测与理论计算的机理研究表明，该脱氨过程普遍倾向于产生具有芳基正离子等效反应活性的N-硝胺中间体。

图5. 一锅法脱氨交叉偶联反应

综上，国科大杭高院张夏衡课题组开发了一种通过形成N-硝胺实现直接脱氨官能团化的新方法，可将惰性芳香碳-氮键高效转化为多种化学键（包括碳-卤键、碳-杂原子键及碳-碳键）。Nature 公开审稿记录显示，作为审稿人之一的制药巨头辉瑞公司高级研发总监Scott Bagley给予了“true tour de force（真正的杰作）”的极高评价。这一突破性成果为传统上广泛使用却因易爆性和高风险而受限的芳基重氮化学提供了一种安全、经济的替代方案，有望在制药、材料制造等多个重要领域获得广泛应用。

国科大杭州高等研究院化材学院博士后屠广亮、研究生肖可、副研究员陈小平和中科院上海有机所研究生许浩然为文章共同第一作者。该研究项目实验部分由张夏衡团队完成，机理计算部分由薛小松团队完成；张夏衡研究员和薛小松研究员为论文的通讯作者，杭高院为第一署名和通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和国科大杭高院研究项目等经费的支持。

Direct deaminative functionalization with N-nitroamines

Guangliang Tu, Ke Xiao, Xiaoping Chen, Haoran Xu, Haifeng Zeng, Fangjiang Zhang, Xiaosong Xue & Xiaheng Zhang

Nature, 2025, DOI: 10.1038/s41586-025-09791-5

通讯作者信息

张夏衡，中国科学院大学杭州高等研究院 研究员。2009年本科毕业于四川大学化学学院；2015年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从糖化学家俞飚研究员，博士期间主要从事复杂糖缀天然产物的全合成研究。2015-2020于美国普林斯顿大学从事博士后研究，师从有机化学家David MacMillan教授。2021年入选国家海外高层次人才青年项目，研究方向主要集中在绿色药物合成方法和工艺开发，活性分子精准修饰等。在Nature, Nature Chemistry, Science Advances, Nature communications, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表多篇重要论文。

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张夏衡

来源：X一MOL资讯