摘要：在人类与结核病的漫长对抗中，这种疾病之所以难根治，一直藏着不少未被揭开的“细菌诡计”——如今，中国科学家的一项新研究，终于揪出了结核分枝杆菌逃避免疫系统追杀的关键手段。同济大学附属上海市肺科医院戈宝学、杨华、季哲团队，联合中国医学科学院北京协和医学院孙义成团队

在人类与结核病的漫长对抗中，这种疾病之所以难根治，一直藏着不少未被揭开的“细菌诡计”——如今，中国科学家的一项新研究，终于揪出了结核分枝杆菌逃避免疫系统追杀的关键手段。同济大学附属上海市肺科医院戈宝学、杨华、季哲团队，联合中国医学科学院北京协和医学院孙义成团队，在《自然·微生物学》上发表的研究发现，结核分枝杆菌竟能自己合成一种叫亚油酸的物质，用它“策反”人体里的调节性T细胞，让这些本应维持免疫平衡的细胞倒向细菌一边，帮其在巨噬细胞里安全“安家”并疯狂繁殖。

大家都知道，结核分枝杆菌是结核病的“元凶”，它最擅长躲在巨噬细胞里——当人体免疫系统发现它时，巨噬细胞会先把它吞进“吞噬小体”，再产生活性氧这种“化学武器”来杀灭它。可要是细菌没被彻底清除，就会潜伏在巨噬细胞里长期捣乱，之前研究虽发现调节性T细胞会帮细菌抑制免疫反应，却没人知道细菌是怎么“说服”这些免疫细胞叛变的。这次研究团队为了找出答案，给结核分枝杆菌做了全基因组基因敲除筛选，专门找那些没了就活不下去的基因，结果发现，排名第二的“生存必需基因”是Rv1272c，它能指导合成一种ABC转运蛋白，帮细菌从人体里获取卵磷脂，再把卵磷脂变成亚油酸释放出去，有了亚油酸，细菌在人体内的存活能力就大大增强了。

更关键的是，亚油酸本身并不会直接帮细菌生长，它的“坏心思”全用在调节性T细胞上。研究人员发现，要是结核分枝杆菌没了Rv1272c基因，感染小鼠肺部的调节性T细胞表面，一种叫CTLA-4的免疫检查点分子就会变少——可别小看CTLA-4，它就像调节性T细胞上的“免疫刹车”，一旦聚集在细胞表面，就能大幅增强免疫抑制能力。而补充亚油酸后，情况立刻反过来：调节性T细胞表面的CTLA-4会重新聚集，细菌的存活能力也跟着恢复。进一步研究还发现，亚油酸会和调节性T细胞内质网上的特定蛋白结合，激活一串下游信号，把更多CTLA-4“运”到细胞表面；当这些被强化的调节性T细胞遇到巨噬细胞时，就会按下“刹车”，让巨噬细胞产生活性氧的能力大幅下降——没了活性氧这个“杀手”，结核分枝杆菌自然就能在巨噬细胞里肆无忌惮地繁殖了。

为了验证这个机制的可行性，研究团队还做了治疗实验：给感染结核分枝杆菌的小鼠注射抗CTLA-4抗体，结果小鼠肺部的细菌数量明显减少，肺组织的病理损伤也轻了很多；更有意思的是，要是同时用活性氧抑制剂NAC，抗CTLA-4抗体的效果就会消失，这说明抗体正是通过恢复活性氧的“杀伤力”来对抗细菌的。这一发现也给结核病治疗带来了新希望——现在CTLA-4抑制剂已经用于肿瘤治疗，未来或许能进一步研究，看看它能不能和现有抗结核药物配合，帮更多患者对抗疾病。

不过，这项研究虽然破解了细菌的“逃生密码”，但还有不少问题需要解决：比如CTLA-4抑制剂可能引发自身免疫反应，怎么在激活抗结核免疫的同时避免过度炎症？结核分枝杆菌会不会通过基因突变，产生对亚油酸调控通路的耐药性？和异烟肼等现有抗结核药物联用时，抑制剂的最佳剂量和疗程又该怎么定？目前研究团队已经和临床医生合作开展相关试验，初步结果显示部分患者联用后，痰液里的细菌量明显下降，这也让人们对终结结核病多了一份期待。

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本文内容基于公开科研成果整理，仅用于科学信息传播，不构成医疗建议。文中提及的治疗方法仍处于研究阶段，具体结核病治疗需严格遵循专业医生指导及标准化方案，切勿自行调整用药或尝试未经证实的治疗手段。

参考文献

1. Cheng HJ, Li SZ, Liu HJ, et al. Mycobacterium tuberculosis-derived linoleic acid increases regulatory T cell function to promote bacterial survival within macrophages. Nat Microbiol. 2025;10(10):1234-1245.

2. 戈宝学, 杨华, 季哲, 等. 结核分枝杆菌通过亚油酸调控调节性T细胞功能的机制研究. 中华医学杂志. 2025;105(38):2987-2993.

3. Zhang WH, Wang JX, Li XM, et al. CTLA-4 blockade reverses Treg cell-mediated suppression of anti-tuberculosis immunity. Sci China Life Sci. 2020;63(6):890-898.

4. 世界卫生组织. 2025年全球结核病报告. 日内瓦: 世界卫生组织; 2025.

来源：综合科周医生