从肝脏到心脏，纪立农教授团队双研究揭示糖尿病管理盲区

摘要：近年来，随着代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和糖尿病患病率的持续攀升，厘清二者间的因果关系对于制定有效的防治策略至关重要。同时，1型糖尿病（T1DM）患者的心血管健康风险长期被低估，其早期、无症状的心脏功能与结构改变亟待关注。

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撰文：龙蕾

近年来，随着代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和糖尿病患病率的持续攀升，厘清二者间的因果关系对于制定有效的防治策略至关重要。同时，1型糖尿病（T1DM）患者的心血管健康风险长期被低估，其早期、无症状的心脏功能与结构改变亟待关注。

北京大学人民医院纪立农教授团队近期连续发表两项重要研究成果，分别从“肝脏-血糖”的因果链条和“1型糖尿病-心脏”的早期关联两个维度，为我们提供了新的科学证据和临床启示。本文将深入解读这两项研究的核心发现与临床意义。

肝脏脂肪与高血糖，孰因孰果？

长期以来，临床普遍认为肝脏脂肪堆积是胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM）发展的关键驱动因素。其经典路径是：肝脏脂肪过量导致肝脏胰岛素抵抗，进而引发肝糖输出不受抑制，造成空腹及餐后血糖升高。

然而，这一关联始终受到混杂因素如肥胖、年龄的干扰，难以确立纯粹的因果关系。纪立农教授团队的研究旨在突破这一瓶颈（图1）。他们创新性地采用了两种互补的研究方法：孟德尔随机化（MR）和随机对照试验（RCT）的荟萃分析。

图1 肝脏脂肪与高血糖之间的因果关联

MR利用与肝脏脂肪含量密切相关的基因变异作为工具变量，模拟了一个天然的随机对照试验，从而能更有效地推断因果关系。结果显示，基因预测的肝脏脂肪含量增加，与空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后血糖、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均无显著因果关联[1]（图2）。

图2 肝脏脂肪与血糖相关指标的孟德尔随机化分析

为从临床干预角度验证这一发现，研究者对13项针对肝脏脂肪的靶向药物RCT，共2482名MASLD患者进行了荟萃分析。结果同样表明，与安慰剂相比，这些能有效降低肝脏脂肪的药物，并未显著改善患者的空腹血糖或HbA1c水平[1]。进一步的元回归分析显示，肝脏脂肪减少的幅度与血糖指标的改善之间，不存在显著的线性关系[1]（图3）。

图3 肝脏脂肪与血糖相关指标的荟萃分析

这两项证据相互印证，有力地提示我们：单纯减少肝脏脂肪，可能不足以直接改善血糖控制。MASLD患者出现的高血糖，其背后可能存在独立于肝脏脂肪堆积之外的更复杂机制。

重新审视MASLD与高血糖的复杂关系

既然肝脏脂肪本身可能并非高血糖的直接“元凶”，那么应如何理解MASLD与T2DM之间密切的流行病学关联呢？研究团队提出了几种可能的解释。

首先，MASLD和高血糖可能更像是“兄弟”而非“父子”关系，它们共同根植于一个更广泛的系统性代谢紊乱背景中，其中肥胖驱动的全身性慢性炎症和胰岛素抵抗是核心。

其次，研究指出，MASLD增加T2DM风险，可能并非通过影响常规的血糖指标，而是通过其他途径，例如加剧胰腺的脂肪浸润和炎症，直接损害β细胞功能。

这一新视角对临床实践具有重要指导意义。它提示，对于合并MASLD和T2DM的患者，治疗策略不应仅仅聚焦于“减肝脂”，而应采取多靶点、系统性的管理方案。这为未来药物研发和临床治疗路径的选择提供了新方向。

1型糖尿病患者的“沉默”心脏危机

就在我们重新审视2型糖尿病与肝脏关系的同时，纪立农教授团队的另一项研究将目光投向了T1DM患者的心血管健康（图4）。与T2DM相比，T1DM患者发生心力衰竭（HF）的风险更高，但其早期、无症状的心脏改变——即前心衰（Pre-HF）状态——却极易被忽视。

图4 T1DM患者的心血管健康的研究

这项纳入362名T1DM患者的横断面研究，通过超声心动图系统评估了患者的心脏结构和功能。结果令人警觉：高达32.60%的患者存在超声心动图异常，其中心脏结构异常和心室舒张功能不全的患病率分别为19.61%和21.27%[2]。这意味着，近三分之一的T1DM患者已处于心衰的前期阶段，但自身可能毫无症状。

舒张功能不全是糖尿病心肌病最早期的表现之一，其主要特征是心肌僵硬度增加，心室在舒张期充盈受阻。随着疾病进展，可逐步发展为有症状的心衰。因此，早期识别这些超声心动图异常，对于阻断T1DM患者心衰进程至关重要。

谁是T1DM心脏疾病高风险人群？

该研究更进一步，通过多因素回归模型深入分析了与超声心动图异常相关的因素。除了年龄增长、男性、吸烟史、高血压等传统心血管危险因素，研究还揭示了一些具有T1DM特色的独特关联（图5）：

图5 超声心动图异常风险与各临床指标之间的关系

体脂分布优于体质指数（BMI）：研究发现，即使T1DM患者平均BMI不高，仅为22.69kg/m²，但中心性肥胖指标如腰臀比（WHR）、腰高比（WHtR），尤其是在女性中，与心脏结构异常风险显著相关[2]。这提示，脂肪分布如内脏脂肪，比总体重更能预测早期心脏损害。

胰岛功能与甲状腺激素的意外角色：研究发现，较高的空腹和餐后C肽水平与舒张功能不全风险增加相关[2]。同时，较高的游离甲状腺激素水平也是独立危险因素。这揭示了内分泌激素网络对T1DM患者心脏健康的复杂影响，值得深入探究。

非线性关联的启示：研究还发现了一些非线性关系。例如，胰岛素剂量与心脏异常风险呈“U”型曲线，剂量过低或过高均增加风险；收缩压与风险的关系在100-150mmHg区间内最为密切。这些发现强调了个体化精准管理的重要性。

结语

纪立农教授团队的这两项研究，以其严谨的设计和创新的视角，分别修正了一个旧有观念并填补了一项认知空白。它们共同指出，无论是面对T2DM的代谢复杂性，还是T1DM的心血管风险，临床思维都需要更加立体和前瞻。

从纠结于单一器官的因果，到拥抱系统性管理的理念；从等待心衰症状出现，到主动筛查无声的心脏异常，这标志着我国糖尿病管理正向着更精准、更个体化、更注重远期结局的深度迈进。未来，随着更多长期随访研究和干预性试验的开展，这些发现将最终转化为切实改善患者临床结局的强大力量。

参考文献：

[1].Xu Z, Huang Q, Zhang X, et al. Reevaluating the causal link between liver fat and hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab. 2025 Oct 6.

[2].Yang W, Lin C, Cai X,et al. Characterizing echocardiographic abnormalities and their associated factors in patients with type 1 diabetes: a cross-sectional study. Cardiovasc Diabetol. 2025 Sep 30;24(1):375.