例例肺凡共赴治愈之路——CEA持续升高及时切换洛拉替尼一线治疗，连续三次复查CEA降低，有效突破二代TKI耐药困境

摘要：本案例通过动态监测CEA异常状态，在二代ALK-TKI影像学进展前早用洛拉替尼一线治疗，验证了ALK阳性转移性NSCLC早期干预以延缓耐药策略的可行性。

*仅供医学专业人士阅读参考

本案例通过动态监测CEA异常状态，在二代ALK-TKI影像学进展前早用洛拉替尼一线治疗，验证了ALK阳性转移性NSCLC早期干预以延缓耐药策略的可行性。

亮点抢先看

52岁男性患者，确诊ALK突变阳性左肺腺癌伴多发转移（T1N2M1），2021/4起接受阿来替尼一线治疗，尽管27个月维持影像学病灶稳定，但癌胚抗原（CEA）水平异常升高（2023/07/26：→19.95 ng/mL），提示阿来替尼疗效平台期。遂于2023/08/30早用洛拉替尼一线治疗，单药维持6个月内影像学稳定，CEA降幅明显（2024/02/28：5.01-5.76 ng/ml）。患者症状和生活质量维持稳定。

病例回顾

■ 患者基本信息

性别：男

年龄：52岁

主诉：咳嗽10余天，胸闷3天。

现病史：患者于2021/03/11因“咳嗽10余天，胸闷3天”在丹阳市人民医院住院治疗。期间完善相关检查：胸水涂片镜下见恶性肿瘤细胞，考虑腺癌转移。胃肠镜未见癌性病变。头颅MRI未见明显异常。CEA 19.34ng/mL。

既往史："乙肝"病史，具体治疗情况不详；其他无特殊。

个人史：无特殊。

家族史：无肿瘤家族史。

过敏史：无特殊。

■ 辅助检查

2021/03/15胸腹部增强CT：考虑左肺下叶Ca可能伴左肺胸膜下、斜裂旁多发转移，建议穿刺活检，左肺小条片状密度增高影，定期复查，左侧心膈角淋巴结肿大，纵隔多发小结节样淋巴结，后腹膜轻度肿大淋巴结，左侧胸腔少量积液及引流术后，左侧肾脏囊肿，脂肪肝。

图1. 2021/03/15胸腹部增强CT

■ 临床诊断

ALK突变阳性左肺腺癌（T1N2M1）；胸膜下、斜裂旁及纵隔、后腹膜淋巴结多发转移。

■ 治疗经过及疗效评估

2021/07/22、2021/08/25、2021/11/10、2022/03/02、2022/08/17、2023/01/18复查胸腹部增强CT示病灶稳定。

2023/06/28复查胸部CT示：1.左肺下叶Ca，较前片（2023/01/18）缩小；2.两侧叶间裂轻度结节样增厚；3.两侧下颈部及纵隔多发肿大淋巴结；4.左侧叶间胸膜局限性稍增厚，左侧胸腔少量积液；5.脂肪肝，左肾囊肿；6.肝尾状叶突出影，较前相仿。复查CEA 15.24ng/mL。

图2. 2023/06/28复查胸部CT（一）

图3. 2023/06/28复查胸部CT（二）

2023/07/26胸部CT示：1.左肺下叶Ca，较前片（2023/06/28）相仿；2.两肺上叶及右肺中叶实性小结节，两侧叶间裂轻度结节样增厚；3.纵隔多发肿大淋巴结；4.左侧胸腔少量积液；5.脂肪肝，肝尾状叶突出影，较前相仿。复查CEA 19.95ng/mL。

图3. 2023/07/26复查胸部CT（一）

图4. 2023/07/26复查胸部CT（二）

2023/08/30开始予洛拉替尼100mg qd口服治疗，治疗期间患者耐受良好。

2023/09/27复查胸部CT：1.左肺下叶Ca，较前片（2023/06/28）相仿；2.左肺多发条索灶，左侧叶间裂及胸膜不规则增厚；3.右肺水平裂旁磨玻璃小结节，右肺中上叶实性小结节，定期复查；4.纵隔多发肿大淋巴结；5.左侧胸腔少量积液；6.肝左叶体积较小，肝尾状叶突出影，较前相仿；7.左肾囊肿。

图5. 2023/09/27复查胸部CT

2024/02/28复查胸部CT：1.左肺下叶Ca，较前片（2023/09/27）相仿；2.左肺小叶间隔增厚，较前明显，左侧叶间裂及胸膜不规则增厚；3.右肺水平裂旁磨玻璃小结节，两肺实性小结节，教前片增多增大，定期复查；4.纵隔多发肿大淋巴结；5.左侧胸腔中等量积液伴左肺部分肺不张；6.肝左叶体积较小，肝尾状叶突出影，较前相仿；7. L1椎体斑片状高密度影，结合临床。

图6. 2024/02/28复查胸部CT（一）

图7. 2024/02/28复查胸部CT（二）

图8. 2024/02/28复查胸部CT（三）

图9. 2024/02/28复查胸部CT（四）

2024/02/28复查CEA：正常（5.01 ng/mL）。至复查，患者治疗过程无不适主诉。患者收住入院后行左侧胸腔闭式引流；胸水CEA 5.76ng/mL；胸水反复找脱落细胞均阴性，胸水基因检测阴性。目前继续洛拉替尼靶向治疗，定期复查。

图11. 诊疗过程中CEA水平变化（红色为洛拉替尼用药期间）

■ 病例总结

图12. 病例诊疗经过小结

专家点评

本案例患者初诊为ALK突变阳性左肺腺癌伴左侧胸膜下、斜裂旁及纵隔、后腹膜淋巴结多发转移。2021/04开始口服阿来替尼一线靶向治疗，至2023/07/26影像学提示病灶持续稳定，但CEA水平明显升高。遂于2023/08/30开始使用洛拉替尼（100 mg qd口服），治疗期间患者耐受良好，2023/09复查影像学治疗效果明显，复查CEA已由19.95 ng/mL下降至6.76 ng/mL，患者症状平稳、生活质量维持良好。2024/02复查CT示左肺及纵隔新旧结节增多、胸腔中等量积液伴部分肺不张，CEA水平正常；行左侧胸腔闭式引流，胸水CEA 5.76 ng/mL，细胞学及基因检测阴性。

该案例充分体现了基于分子进展的早期干预策略的重要性。患者在初始阿来替尼一线治疗期间通过CEA动态监测捕获分子进展信号，并及时切换至洛拉替尼后实现快速深度响应。这可能得益于洛拉替尼作为小分子大环酰胺结构药物所具有的机制优势：其分子量更小、结构更紧凑，能够与激酶结构域结合更深、更稳固，同时结合位点更为全面，不仅增强了抗肿瘤活性，并且对目前已知的绝大部分ALK激酶域二次突变，包括阿来替尼耐药突变均有效覆盖[1,2]，能够显著延缓靶向耐药进程，为ALK阳性转移性NSCLC患者提供更持久的疾病控制窗口。尤为值得一提的是，患者目前尚未出现颅内进展，这也充分彰显出洛拉替尼具有强大的血脑屏障渗透性[3,4]，从而有效阻遏脑转移发生的临床价值。

该案例对于临床实践具有重要启示意义，首先，当CEA水平持续升高时，可能提示疾病进展的可能性，需要结合病人的实际情况，提早做出相应的处理。其次，需探索如何通过疗效监测和个体化剂量调整，确保患者更大程度的获益。这种“监测-干预-增效”的动态管理路径，有望推动ALK阳性转移性NSCLC的慢病化管理进程。

病例提供专家

张腊娣教授

江苏省丹阳市人民医院呼吸科主任

硕士，主任医师，南通大学副教授

江苏省医学会呼吸分会感染学组成员

江苏省呼吸分会基层学组委员

江苏省医师协会基层学组委员

江苏省预防与控制疾病委员

点评专家

成柏君教授

上海交通大学附属胸科医院肿瘤内科副主任医师

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

上海市疾病控制预防中心肺癌专业委员会秘书

长期从事呼吸内科及肺部肿瘤疾病的诊断与治疗，尤其擅长非小细胞肺癌的临床诊疗，致力于肺癌靶向治疗及临床药物实验研究，参与了包括INTEREST在内的多项国际多中心临床试验

参考文献：

[1]Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4720-44.

[2]Wang L, et al. Safety and efficacy of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in non‑small cell lung cancer (Review). Oncol Rep. 2021 Jan;45(1):13-28.

[3]Solomon BJ, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2022 Nov 1;40(31):3593-3602.

[4]Zou HY, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):70-81.

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