摘要：赵小涵, 张慧平. 重度主动脉瓣狭窄合并转甲状腺素蛋白型心脏淀粉样变的诊治现状[J]. 中国心血管杂志, 2025, 30(04): 439-443. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.04.014.
中国心血管杂志2025Chinese Journal of Cardiovascular Medicine
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重度主动脉瓣狭窄合并转甲状腺素蛋白型心脏淀粉样变的诊治现状
Diagnosis and management of severe aortic stenosis with transthyretin Cardiac amyloidosis
赵小涵 张慧平
作者单位：100730 北京医院心内科 国家老年医学中心 北京协和医学院 中国医学科学院（赵小涵）；100730 北京医院心内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院（赵小涵、张慧平）
通信作者：张慧平，电子信箱：huipingzhang73@163.com
引用本文：
赵小涵, 张慧平. 重度主动脉瓣狭窄合并转甲状腺素蛋白型心脏淀粉样变的诊治现状[J]. 中国心血管杂志, 2025, 30(04): 439-443. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.04.014.
01
流行病学特点
AS和ATTR-CA的患病率均随增龄而增加，在因重度AS接受经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的患者中，ATTR-CA的患病率为16%［7］。随着诊断技术的发展，AS患者中ATTR-CA的检出率逐步增高，其中重度AS患者中ATTR-CA的检出率更高，表明AS严重程度可能对发现ATTR-CA有一定的提示意义。多项研究表明，AS-ATTR的预后显著劣于单独AS或单独ATTR-CA［6］。Cavalcante等［8］发现，重度AS合并ATTR-CA患者的1年死亡率远高于单纯重度AS患者（56%比20%，P［9］研究显示，在AS患者中，ATTR-CA相较于AL-CA中位生存期更短，即使通过手术解除AS后，ATTR-CA患者的中位生存期仍仅为2.3年。02
病理生理学机制
老年AS的病因多为退行性，以瓣膜钙化为主。AS因收缩期血流受阻和左心室压力负荷增加引起左心室向心性肥厚，早期以舒张功能障碍为主，晚期可出现收缩功能障碍，临床表现为左心衰竭。淀粉样蛋白在心脏主要沉积于瓣膜和心肌间质，通过其浸润及毒性作用引发瓣叶和间质纤维化，表现为瓣膜狭窄、心室壁向心性肥厚和心肌僵硬，进而导致舒张功能障碍。CA相关的心力衰竭（heart failure，HF）多为射血分数保留型（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），其中ATTR-CA表现为缓慢进展的难治性HF［10］。AS合并ATTR-CA的发病机制尚不清楚，TTR在主动脉瓣的沉积可使主动脉瓣狭窄加重，进一步增加左心室压力负荷，进而加重AS。二者均以瓣膜钙化和左心室向心性肥厚为特征，早期可无明显症状，隐匿进展至HF。AS与ATTR-CA病理生理学表现的相似性使得AS-ATTR的早期诊断和鉴别更加复杂。
03
诊断流程
目前，AS的诊断模式已十分完善，主要依据临床表现和超声心动图检查。ATTR-CA的诊断采用综合多参数模式，涉及临床评估、12导联心电图、超声心动图、心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）及心脏核素显像等检查，其传统金标准仍为心肌活检。二者在临床症状和影像学特征上的重叠使得AS与ATTR-CA共病诊断极具挑战。随着对疾病认识的加深和无创诊断技术的进步，AS-ATTR的诊断出现了新的视角。
3.1 临床表现
3.1.1 症状 HF是AS-ATTR的主要临床表现。单纯AS患者以乏力、呼吸困难等左心衰竭症状为主；合并ATTR-CA后，患者可在此基础上出现下肢水肿、颈静脉充盈等右心衰竭表现，以及与AS严重程度不匹配的HF症状。此外，ATTR-CA作为一种系统性疾病，还可能伴有心外系统症状。ATTR-CA患者常出现双侧腕管综合征和腰椎管狭窄，其中腰椎管狭窄在ATTRwt-CA患者中尤为常见，外周和自主神经病变可见于AL-CA和ATTRv-CA患者，而在ATTRwt-CA中较少见［11］。AS通常在进展至重度后才表现出临床症状，而ATTR-CA的多系统症状可帮助早期发现非重度AS。3.1.2 12导联心电图 CA常见的12导联心电图表现之一是QRS低电压，指胸导联QRS波振幅［6］。另一个常见的表现是假性心肌梗死，即无心肌梗死病史的患者在前壁导联出现病理性Q波或R波递增不良。此外，淀粉样纤维沉积在窦房结、房室结和束支处，可导致各种心律失常，如心房颤动、室内传导阻滞、束支传导阻滞等。据文献报道，约60%的ATTR-CA患者12导联心电图表现为假性心肌梗死，但QRS低电压在ATTR-CA中的发生率较其他类型的CA低［6］。AS患者12导联心电图无特异性表现，但AS合并ATTR-CA的患者比单纯AS患者更容易出现心律失常。例如，AS-ATTR的患者中42%~67%曾出现心房颤动［12］。3.2 影像诊断技术
3.2.1 超声心动图 经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）在AS和ATTR-CA的早期诊断、预后评估和病情监测中发挥着重要作用。一般认为瓣口面积≤1 cm2，主动脉瓣跨瓣平均压差≥40 mmHg，峰值流速≥4.0 m/s为重度AS。若瓣口面积≤1 cm22，则定义为低流量低压差主动脉瓣狭窄［13］。在AS-ATTR患者中，78%~86%为低流量低压差主动脉瓣狭窄［8］。CA多由TTE观察到不明原因的室壁增厚而发现，其中79%的ATTR-CA患者表现为不对称性室间隔肥厚［14］。一项荟萃分析显示，在AS患者中更高的相对室壁厚度及左心室质量指数等左心室向心性肥厚指标仍是识别ATTR-CA的可靠标志物。与单纯AS患者相比，AS-ATTR患者表现为显著舒张功能异常，如E/A比值更高（0.9比2.3，P=0.001）、二尖瓣E峰减速时间更短（257 ms比176 ms，P［8］。
由于ATTR-CA多表现为HFpEF，左心室射血分数在评估心脏收缩功能时敏感性较低，左心室整体长轴应变可更精确地量化节段心肌收缩功能。淀粉样变通常自左心室基底部向心尖部浸润，表现为基底段和中间段左心室整体长轴应变显著降低，而心尖部相对保留，形成牛眼图上的“草莓征”。这一征象在AS患者中亦可见，可能与血流动力学改变和后负荷增加相关［6］。此外，心肌收缩分数作为反映左心室整体收缩功能的新指标，即使在HFpEF中，也能定量评估心肌缩短程度。研究显示，AS-ATTR患者的心肌收缩分数显著低于单纯AS患者［15］。
因此，当TTE提示与AS严重程度不符的左心室肥厚、心功能减低，或存在低流量低压差主动脉瓣狭窄时，应高度怀疑AS-ATTR。
3.2.2 CMR CMR被公认为同时评估心脏功能和心肌组织最有效的无创成像技术。钆对比剂可聚集于淀粉样物质沉积区，表现为钆延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）。弥漫性心内膜下及透壁性非心肌梗死区域的LGE是CA的特征性表现，诊断CA的灵敏度为85%~100%，特异度为80%~92%［16］。ATTR-CA患者中，透壁性LGE更为常见，左心室基底段和右心室的受累频率较其他类型更高［17］。然而，LGE检查也存在局限性：晚期淀粉样蛋白弥漫性浸润可能因缺乏正常心肌对比而导致假阴性。此外，严重肾功能受损的患者无法使用钆剂。
相较于LGE，CMR参数定量技术如T1 mapping成像无须邻近正常组织作为对照，可精准评估心肌浸润，并协助早期诊断CA。不使用对比剂的T1 mapping测量可获得native T1值；对比剂注射后的T1 mapping计算可获得细胞外体积分数（extracellular volume fraction，ECV）。ATTR-CA患者的native T1值和ECV值均显著升高，其中ECV对ATTR-CA的诊断更具准确性［18］。Cavalcante等［8］研究表明，AS-ATTR患者native T1值和ECV值均显著高于单纯AS患者（1 125±49比1 035±60，P=0.002；41.2%±16.7% 比 27.9%±4.1%，P
3.2.3 心脏核素显像 心脏放射性核素检查常用的示踪剂为99mTc标记的磷酸盐衍生物，其对TTR淀粉样物质有特殊亲和力，显示出对ATTR-CA的高敏感性和特异性，可在TTE及CMR出现异常前早期发现ATTR-CA［19］。其中99mTc-焦磷酸盐（PYP）诊断ATTR-CA的灵敏度为91%，特异度为92%［20］。
心脏核素显像可用于CA的分级，主要采用Perugini分级和半定量分析法。Perugini分级基于心脏与骨骼摄取对比的结果：0级为心肌无摄取；1级为心肌摄取低于肋骨；2级为心肌摄取等于肋骨；3级为心肌摄取高于肋骨。2~3级强烈提示ATTR-CA，当血清和尿液免疫球蛋白轻链阴性时，诊断特异度可达100% ［16］。半定量分析主要依靠计算心脏与对侧肺的摄取比值，ATTR-CA患者该比值一般≥1.5［6］。放射性核素检测对ATTR-CA有选择性，根据国际共识，ATTR-CA的诊断可不依赖组织活检和病理检查，心脏核素显像可作为确诊标准［16］。研究表明，在重度AS接受TAVR治疗的患者中，心内膜活检诊断ATTR-CA结果与骨扫描诊断ATTR-CA结果高度一致［21］。
04
治疗进展
目前，尚无针对AS-ATTR患者的治疗指南。对于AS-ATTR患者，在合适的时间窗口内有效干预AS，或可延缓心肌浸润进程。解除AS后的患者亦可能会受益于后续针对ATTR-CA而进行的靶向治疗。
4.1 病因治疗
对于适宜接受主动脉瓣置换治疗的AS-ATTR患者，无论是相较于外科主动脉瓣置换术还是单纯药物治疗，TAVR均显示出更好的疗效［22］，在接受TAVR后未表现出比单纯AS患者更差的预后。但其他治疗方案是否存在预后差异尚缺乏临床研究［23-24］。
在AS与ATTR-CA的共病中很难确定疾病进展的主导因素，研究表明，两者共病时心脏病变的整体特征更偏向ATTR-CA［25］。因此，解除AS后给予ATTR-CA靶向治疗可能带来额外获益。ATTR-CA的治疗主要包括稳定已形成的TTR或抑制新的TTR生成。TTR稳定剂主要包括tafamidis和diflunisal。在临床试验中已证实tafamidis可在ATTR-CA早期延缓患者心功能下降，降低心血管疾病再住院率及全因死亡率；diflunisal主要用于淀粉样多发性神经病，亦可减缓疾病进展［26］。TTR抑制剂包括patisrian和inotersen，目前在临床试验阶段显示出潜在疗效。尚需更多研究验证ATTR-CA靶向治疗在AS与ATTR-CA共病患者中的长期预后效果。
4.2 一般治疗
一般治疗集中于HF的管理，其中利尿剂是核心药物。ATTR-CA患者通常不耐受β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物［27］，洋地黄亦因潜在的心脏毒性而受限［28］此外，ATTR-CA患者血栓形成风险增加。对于合并心房颤动的患者，无论CHA22-VASc评分如何，均建议抗凝治疗［29］。心脏起搏器或埋藏式心律转复除颤器虽不能降低患者总体死亡率，但对于预期生存期超过1年的患者可作为二级预防手段［30］。4.3 其他治疗
部分患者可通过移植获得进一步治疗。心脏移植适用于对AL-CA治疗方案有反应的ATTR-CA患者［26］。对于ATTRwt-CA或含Val122Ile突变的ATTRv-CA患者，仅需要心脏移植；而含Val30Met突变的ATTRv-CA患者，除心脏移植外，须考虑肝移植以减少突变TTR的产生［31］。05
小结
近年来，老年AS患者中ATTR-CA的检出率逐渐上升，提示其在AS患者中的实际患病率可能被低估，尤其是在HFpEF患者中。无论采用何种治疗方式，AS-ATTR预示着更差的预后。因此，早期精准诊断对制定有效治疗策略至关重要。随着诊断技术的进步，AS-ATTR患者的早期识别已成为可能。此外，仍须进一步对AS-ATTR开展研究以优化诊断流程，评估不同治疗策略，尤其是TAVR对共病患者长期预后的影响，从而为AS-ATTR患者的管理提供更多依据。
参 考 文 献
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来源：中国心血管杂志