摘要：作为全球首个在胃癌围手术期免疫联合疗法中取得Ⅲ期阳性结果的研究，MATTERHORN研究对比了度伐利尤单抗联合FLOT方案 与安慰剂+FLOT方案在局部晚期可切除GC/GEJC患者中的疗效：EFS、OS、pCR三个关键终点数据先后在ASCO和ESMO大会中获口
结果速递
1、作为全球首个在胃癌围手术期免疫联合疗法中取得Ⅲ期阳性结果的研究，MATTERHORN研究对比了度伐利尤单抗联合FLOT方案 与安慰剂+FLOT方案在局部晚期可切除GC/GEJC患者中的疗效：EFS、OS、pCR三个关键终点数据先后在ASCO和ESMO大会中获口头汇报重磅公布。
2、此次ESMO大会公布了MATTERHORN研究最终OS数据，展现出显著改善（HR=0.78，95% CI: 0.63–0.96，p=0.021），目前为唯一在胃癌围术期显示OS显著获益的免疫联合化疗Ⅲ期研究。
3、与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组可观察到具有显著统计学意义的EFS改善，度伐利尤单抗联合FLOT组的EFS仍未达到（NR），对照组为32.8个月（HR=0.71，P＜0.001）。24个月EFS率为67% vs 59%。该提升不受病理缓解程度及淋巴结转移状态影响。
引言
作为首个在胃癌围手术期免疫联合治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床试验，MATTERHORN研究在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上进一步公布了意向治疗人群（ITT）的最终OS分析结果，并进一步探讨了病理学状态与无事件生存（EFS）之间的关联[1]（LBA81)。结果显示，主要终点EFS的获益不受病理缓解程度和淋巴结转移状态的影响。同时，最终OS亦具有统计学意义与临床意义的显著改善，且无论PD-L1表达状态如何，均观察到一致的生存获益，进一步夯实了免疫治疗在围手术期胃癌管理中的临床价值。研究设计
MATTERHORN研究（NCT04592913）是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT方案（5-FU、亚叶酸、奥沙利铂、多西他赛）在局部晚期可切除胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者中的的有效性和安全性。
研究入组了948例年龄≥18岁、经组织学确诊为局部晚期可切除GC/GEJC且未接受过系统性抗肿瘤治疗的患者，按1：1随机分配至度伐利尤单抗联合FLOT化疗方案组或安慰剂联合FLOT化疗方案组。两组患者术前和术后分别接受2个周期度伐利尤单抗（1500mg，D1，Q4W）或安慰剂联合FLOT（D1/D15，Q4W），随后序贯10个周期的度伐利尤单抗或安慰剂单药（D1，Q4W）维持治疗。研究依据地理区域（亚洲 vs 非亚洲）、临床淋巴结状态（阳性 vs 阴性）与PD-L1表达水平（TAP与病理完全缓解（pCR）率，研究设计如图1所示。
图1 研究设计
研究结果
基线特征
两组各纳入474例患者，并分别进行病理缓解程度及淋巴结转移状态相关分析；两组基线特征总体均衡（图2）。
图2 基线特征
主要终点
EFS：今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的数据显示（图3），与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组观察到显著的EFS改善，度伐利尤单抗联合FLOT组的EFS仍未达到（NR），对照组为32.8个月（HR=0.71，P＜0.001）[2]。本次ESMO公布的数据进一步表明，无论病理缓解程度如何，度伐利尤单抗联合FLOT组的EFS均优于对照组。同时，EFS获益不受淋巴结转移状态（ypN+或ypN−）影响（图4）。图3 主要终点
图4 病理学状态与EFS关联分析结果
次要终点
最终OS：截至2025年9月1日，与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT显著改善了OS（HR=0.78，95%CI: 0.63–0.96，p=0.021），36个月OS率达68.6％，且无论PD-L1表达状态如何，度伐利尤单抗联合FLOT具有一致的获益趋势（图5）。
图5 OS数据
安全性
度伐利尤单抗联合FLOT的安全性与既往报道一致，未发现新的安全性信号，与对照组的3/4级不良事件发生率相近（71.6% vs 71.2%），且未观察到手术延迟。
研究结论
对于可切除GC/GEJC患者，围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案显著延长了EFS，且该获益不受病理缓解程度和淋巴结转移状态影响；同时，最终OS亦显著改善，且无论PD-L1表达状态如何，均表现出一致的获益趋势。安全性方面，治疗耐受性良好，未观察到新的安全性信号。
胃癌是我国高发的消化道恶性肿瘤之一，对公共健康构成了严重负担。根据国家癌症中心的最新统计数据，中国2022年胃癌新发病例达35.87万例，死亡26.04万例，分别占全部恶性肿瘤的7.43%与10.11%[3]。目前，化疗仍是胃癌治疗的基础，常用方案主要包括铂类（如顺铂、奥沙利铂）联合氟尿嘧啶类药物（如5-FU、卡培他滨、替吉奥）。对于可手术治疗的GC/GEJC患者，基于FLOT的围手术期化疗方案已被确立为国际公认的标准治疗模式，能够显著提高病理缓解率，并在一定程度上延长生存期。然而，即便采用强化化疗方案，临床实践中术后复发率仍然较高，仍有一半的可手术胃癌患者难以达到5年生存期。高复发率的发生与术后残存的微小病灶、免疫抑制性肿瘤微环境以及免疫逃逸机制密切相关，提示仅依赖化疗的传统策略难以实现根治性控制。因此，探索更具协同效应的新型联合治疗模式，成为改善预后的关键方向。尤其是在伴随淋巴结转移或肿瘤分期较高的患者中，这一问题更加突出，反映出现有标准方案在长期疾病控制和远期生存改善方面的局限性。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的应用显著改变了晚期胃癌的治疗格局。鉴于其在晚期胃癌取得的积极疗效，研究者开始探索将免疫治疗策略前移至围手术期，以期进一步提升患者的治愈率与长期生存。目前，多项国际与国内关键研究正在积极探索免疫联合化疗在围手术期中的临床价值，包括KEYNOTE-585[4]、DRAGON IV[5]等研究，均采用“术前免疫联合化疗、术后维持免疫治疗”的整体方案。在此背景下，MATTERHORN研究作为全球首个在胃癌围手术期免疫联合治疗中取得阳性结果的Ⅲ期随机对照试验，具有里程碑意义。该研究的成功不仅证实了免疫联合化疗在可切除阶段的潜在转化价值，也为突破过去20年围手术期治疗长期依赖化疗的单一格局提供了新的思路。此前，两项中期分析已在pCR率获益方面取得积极结果，MATTERHORN 研究因此被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌指南的注释说明[6,7]。今年ASCO大会公布的数据显示[2]，对于可切除GC/GEJC患者，围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案显著延长了EFS，中位EFS尚未达到，而对照组为32.8个月（HR=0.71，P。基于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2025 V3版）已将“FLOT联合度伐利尤单抗”列为可切除GC/GEJC围手术期治疗的优选方案之一，并明确推荐应用于CPS≥1或TAP≥1%的患者，给予Ⅰ类证据等级支持。本次ESMO大会上公布的最新更新数据显示[1]，EFS获益不受病理缓解程度或淋巴结转移状态影响，意味着无论术后病理分期如何，患者均可从该方案中获益，体现出疗效的稳定性与人群适用的广泛性。与此同时，最终OS的显著改善进一步提示围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案不仅能延缓复发，还可能带来整体生存获益；值得注意的是，这一优势在不同PD-L1表达状态患者中均呈现出一致趋势。总体来看，MATTERHORN研究的最终结果不仅巩固了其临床价值，也为围手术期免疫联合化疗提供了高质量的循证依据。该研究的成功标志着胃癌围手术期治疗正式迈入“免疫联合化疗”新时代，为提高可切除患者的治愈率和长期生存奠定了新的临床基础。MATTERHORN研究从机制到临床：免疫-化疗协同与多通路联合的围手术期新策略
从作用机制来看，免疫联合化疗在围手术期治疗中展现出显著协同潜力。化疗不仅可诱导免疫原性细胞死亡，促进免疫治疗效应，还能削弱肿瘤微环境中的抑制性细胞群（如Treg、MDSCs），为免疫治疗“清障”创造条件；同时，术前应用免疫治疗可激发机体免疫记忆，术后持续维持免疫干预则有助于清除潜在的微小残留病灶，从而降低复发风险。
基于CheckMate-649、KEYNOTE-062、ORIENT-16等研究的涌现[8-10]，PD-1及PD-L1抑制剂联合化疗已成为晚期胃癌的一线标准治疗策略。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞PD-L1与T细胞PD-1的结合，解除免疫抑制，恢复T细胞抗肿瘤活性，从而与化疗产生协同抗肿瘤作用。在MATTERHORN研究中，度伐利尤单抗与FLOT化疗联合应用，形成“化疗降期+免疫巩固”的双重策略：术前化疗缩小肿瘤负荷，术后免疫治疗持续清除残留癌细胞，降低复发风险。本次MATTERHORN研究公布的数据也显示，度伐利尤单抗联合FLOT方案的安全性良好，未发现新的安全性信号，度伐利尤单抗联合FLOT组和安慰剂联合FLOT组的不良反应发生率相似，3/4级不良事件发生率分别为71.6%和71.2%[1]。总体而言，前期部分临床试验中，EFS及pCR的提升未能成功转化为OS获益；而此次ESMO大会报道的MATTERHORN研究所呈现的显著OS获益提示，围术期免疫的有效性不仅体现在局灶病理学改善，更具备为患者带来长期生存获益的潜力。综合三终点（EFS、OS、pCR）的获益一致性，构成了度伐利尤单抗联合FLOT方案从短期病理学改善到长期生存的全链条证据，具备改变临床实践的巨大潜力。
MATTERHORN研究下一程：围手术期免疫治疗待解命题
尽管MATTERHORN取得了令人关注的阳性结果，围手术期免疫治疗仍处于不断优化和探索阶段。首先，患者分层与生物标志物体系亟需完善。现有研究表明，PD-L1表达水平、微卫星不稳定性高（MSI-H）、肿瘤突变负荷高（TMB-H）以及不同免疫表型（如免疫排斥型与免疫炎症型）可能与免疫治疗的疗效相关，但目前缺乏统一的标准和检测体系，尚不能在临床中广泛应用以指导个体化治疗。其次，围手术期治疗的时序与方案优化仍是亟待解决的关键问题。术前免疫治疗能增强抗肿瘤免疫反应，但如何兼顾术后恢复及免疫耐受性，以及确定联合化疗的最佳周期和免疫维持治疗的停药时点，仍需通过更多临床研究加以明确。第三，安全性管理和耐药机制研究不可忽视。需关注围手术期免疫相关不良事件管理、免疫逃逸动态监测及耐药生物学基础，为长期疗效提供有力保障。
未来，通过整合精准生物标志物评估、个体化方案设计以及安全性监测，并结合真实世界验证其可行性，有望推动胃癌围手术期免疫治疗迈入精准医学时代。总体来看，MATTERHORN为胃癌治疗格局的转变提供了重要证据，也为后续降低术后复发、延长无瘤生存的研究方向奠定了循证基础。
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来源：医学界肿瘤频道一点号