摘要：在大脑与脊髓的精密世界里，一场旷日持久的“内战”正在无声地进行。这场战争被称为多发性硬化(Multiple Sclerosis, MS)，它让本应保卫我们身体的免疫细胞调转枪口，攻击中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)的保护层
在大脑与脊髓的精密世界里，一场旷日持久的“内战”正在无声地进行。这场战争被称为多发性硬化(Multiple Sclerosis, MS)，它让本应保卫我们身体的免疫细胞调转枪口，攻击中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)的保护层，髓鞘(myelin sheath)。对于许多患者而言，这场战争最残酷的阶段是进展性多发性硬化(Progressive Multiple Sclerosis, PMS)，此时，神经功能的丧失不再是“打了就跑”的复发缓解，而是一场缓慢、持续且无法逆转的败退。患者的行动能力、感知能力乃至认知功能，都如同被慢火炙烤般，一点点被侵蚀，而现有的治疗手段对此往往束手无策。
然而，黑暗中似乎透出了一线黎明的光。10月15日，发表在《Cell》上的研究“Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis”，为这个充满挑战的领域带来了全新的希望。研究团队，巧妙地将原本用于对抗血液肿瘤的“细胞武器”，CAR-T细胞疗法，用于五名深陷困境的PMS患者身上。结果不仅令人振奋，更可能从根本上改变我们对神经免疫疾病治疗的认知。
要理解这项新疗法的巧妙之处，我们需要先回到犯罪现场：被免疫系统围攻的中枢神经系统。在多发性硬化的病理画卷中，T细胞曾一度被认为是唯一的“主犯”。但越来越多的证据表明，另一类免疫细胞——B细胞(B cells)及其终极形态浆细胞(plasma cells)，在其中扮演了同样关键，甚至更为隐蔽和顽固的“纵火犯”角色。
正常的B细胞是免疫系统的“情报官”和“军火商”，它们识别外来入侵者并产生抗体。但在MS患者体内，一部分B细胞发生了“叛变”。它们穿过血脑屏障(blood-brain barrier)这一天然的物理防线，潜入大脑和脊髓的深处。在这里，它们不仅自身会释放大量促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokines)，如同在干燥的草原上不断丢下火星，还会分化为寿命更长的浆细胞。
这些浆细胞堪称“战争机器”，它们在中枢神经系统内建立起“兵工厂”，持续不断地生产针对自身神经组织的“精确制导导弹”，自身抗体(autoantibodies)。这些抗体的存在，以脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中检测到的寡克隆区带(Oligoclonal Bands, OCBs)为典型特征，是MS诊断的重要依据，也象征着CNS内部永不停歇的免疫战火。更糟糕的是，这些浆细胞还通过与其他免疫细胞（特别是小胶质细胞）的“窃窃私语”，共同编织了一张复杂的炎症网络，持续破坏着神经元的结构与功能。
传统的B细胞靶向疗法，例如靶向CD20分子的单克隆抗体，虽然在复发缓解型MS中取得了一定的成功，但对于PMS却显得力不从心。原因有二：其一，这些大分子抗体药物很难有效穿透血脑屏障，无法触及藏匿在CNS中的“主犯”；其二，也是最关键的一点，成熟的浆细胞表面几乎不表达CD20分子，使得这些药物如同面对隐身的敌人，无的放矢。因此，如何精准、高效地清除CNS内的致病性浆细胞，成为了治疗PMS亟待突破的核心难题。
面对这一困局，研究人员将目光投向了嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T)疗法。这并非传统意义上的“药物”，而是一种经过基因工程改造的“活体药物”。首先，从患者血液中分离出T细胞，这些T细胞是免疫系统中的“步兵”；然后，在体外利用基因工程技术，为它们装上一个名为“CAR”的特殊导航和攻击系统。这个系统包含一个能识别特定靶点的“雷达”（抗体片段）和一个激活T细胞杀伤功能的“点火开关”。经过扩增后，这些被武装到牙齿的“超级士兵”被输回患者体内，开启一场精准的、自我持续的“剿灭任务”。
成功的关键在于选择正确的靶点。既然CD20不行，那么什么分子才是这些致病浆细胞的“阿喀琉斯之踵”呢？答案是B细胞成熟抗原(B-cell Maturation Antigen, BCMA)。BCMA在B细胞分化晚期，尤其是在浆细胞表面，会进行高度表达。它就像是浆细胞军工厂大门上的一块醒目标牌。靶向BCMA，就意味着CAR-T细胞可以精准地锁定并摧毁这些深藏的“敌人”，而对其他组织的影响则相对较小。
这项研究招募了五名病情严重且对多种前期治疗无效的PMS患者，其中一名为原发进展型(PPMS)，四名为继发进展型(SPMS)。他们的平均病程已久，残疾程度严重，扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale, EDSS)的平均分高达6.2分，意味着他们中的大多数人需要助行设备才能行走。对于他们而言，这不仅是一次试验，更是一次勇敢的赌注。研究人员为他们制备了靶向BCMA的自体CAR-T细胞，在经过清淋预处理（暂时清除体内部分淋巴细胞，为CAR-T细胞的扩增腾出空间）后，将这些“细胞导弹”注入了患者体内。
“细胞导弹”发射后，它们的行踪和作战效率成为了研究人员关注的焦点。通过精密的检测技术，一幅详尽的CAR-T细胞“作战日志”被描绘出来。
输注后，CAR-T细胞在患者的血液中迅速扩增，其数量大约在第10天达到峰值。这表明“超级士兵”们已经成功集结并形成了战斗力。更为关键的是，研究人员不仅在血液和骨髓中检测到了它们的身影，还在脑脊液中发现了它们！这意味着，这些经过改造的T细胞成功地穿越了令无数药物望而却步的血脑屏障，抵达了战争的最前线。
有趣的是，CAR-T细胞在中枢神经系统这个独特的“战场”中表现出了与外周血中截然不同的行为模式。单细胞测序分析揭示，相比于血液和骨髓，脑脊液中的CAR-T细胞增殖速度较慢，但它们的扩增持续时间更长，表现出更强的持久性。它们似乎没有很快陷入“耗竭”(exhaustion)状态，这是一种T细胞在长期战斗后功能衰竭的状态。此外，在清除目标细胞的“消失期”，脑脊液中依然顽强存留的是一群CD4+辅助记忆T细胞。
这引出了一个耐人寻味的问题：是什么让中枢神经系统成为了CAR-T细胞更理想的“驻扎地”？是CNS内部持续存在的抗原刺激（即BCMA阳性的浆细胞）为它们提供了源源不断的“燃料”？还是独特的细胞因子环境让它们保持了更年轻、更有活力的状态？这些问题的答案，将为未来优化CAR-T疗法在神经系统疾病中的应用提供宝贵的线索。
在安全性方面，这次远征也交出了一份令人满意的答卷。所有五名患者中，四名出现了1级（最轻微级别）的细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome, CRS)，表现为短暂的发热，且均可控、可恢复。没有观察到更高级别的CRS或严重的神经毒性事件。这初步证明，对于PMS患者，BCMA CAR-T疗法具有良好的安全性。
CAR-T细胞抵达战场后，是否准确地命中了目标？答案是肯定的，而且效果堪称“釜底抽薪”。
通过高精度的流式细胞术和单细胞转录组测序，研究人员发现，在CAR-T细胞输注后的三个月内，患者血液、骨髓和脑脊液中的B细胞谱系，特别是浆母细胞(plasmablasts)和浆细胞，被显著清除。这表明，无论是在“大本营”（骨髓）还是“前线碉堡”（CNS），致病的浆细胞都被一一拔除。
更有力的证据来自于对B细胞受体(BCR)的深入分析。研究显示，在治疗前，PMS患者脑脊液中浆细胞的抗体基因（特别是CDR3区域）经历了极高频率的突变，且替换性突变与沉默突变的比例(R/S ratio)远高于正常水平。这如同士兵的武器上布满了战斗的刻痕，强烈暗示这些浆细胞正在CNS内部经历着持续的抗原选择压力，它们是“现役”的、积极参与疾病进程的“战斗部队”。
而在CAR-T治疗清除了这些“老兵”之后，随着时间的推移，患者体内重新生成的B细胞谱系，其基因突变频率和R/S比值都恢复到了一个更低的、接近正常的状态。这不仅仅是一次简单的“清除”，更像是一次对B细胞免疫系统的“格式化”与“重启”，为建立新的、更健康的免疫平衡创造了可能。
与此同时，那些标志着CNS内部免疫战火的“硝烟”也随之散去。患者脑脊液中的κ游离轻链(kappa-free light chains, KFLC)水平持续下降，寡克隆区带(OCBs)也出现了部分消退。这些生化指标的改善，为CAR-T疗法在CNS内部的有效性提供了坚实的证据。
分子和细胞层面的胜利，最终能否转化为患者实实在在的获益？
所有五名患者的神经功能都出现了有意义的改善。他们的扩展残疾状态量表(EDSS)评分，在治疗后三个月，平均分从基线时的6.2分降至5.5分。这意味着他们的残疾程度得到了切实的减轻。例如，一位原本需要双侧辅助才能行走的患者，在治疗后可能只需要单侧辅助。
同时，反映神经轴突损伤的生物标志物，脑脊液中的神经丝轻链(Neurofilament light-chain, NfL)水平，在四名患者中出现了显著下降。NfL如同神经元“哭泣”时流下的“眼泪”，其水平的降低，预示着神经损伤的进程正在被有效遏制。此外，患者在精细运动（九孔柱测试, Nine-Hole Peg Test）和行走能力（计时25英尺行走, Timed 25-Foot Walk）方面的表现也得到了显著提升。
这些临床改善的背后，是中枢神经系统微环境翻天覆地的变化。研究人员通过分析治疗前患者脑脊液中的免疫细胞互作网络，发现B淋巴细胞与小胶质细胞(microglia)之间存在着最强烈的“互动”。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在PMS中，它们被持续激活，变成促炎的“破坏者”。B细胞正是激活它们的关键“说客”。
而在CAR-T疗法清除了B细胞之后，这个致病的“B细胞-小胶质细胞”对话轴被彻底切断。脑脊液中各类促炎细胞因子的水平大幅下降，免疫细胞间的炎症信号网络也显著减弱。更直观的证据来自正电子发射断层扫描(PET)成像。通过使用一种能追踪活化小胶质细胞的示踪剂，研究人员清晰地看到，在治疗后，患者脑部病灶区域的小胶质细胞活化水平显著降低。这幅影像，生动地展示了“燎原之火”是如何被逐渐熄灭的。
这项在《细胞》上发表的研究，无疑是神经免疫学领域的一座里程碑。它首次证实了靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，能够安全且有效地穿越血脑屏障，深度清除中枢神经系统中的致病性浆细胞，从而平息长期的神经炎症，并最终转化为进展性多发性硬化患者明确的临床获益。这为那些被认为“无药可医”的患者群体，点亮了一盏前所未有的希望之灯。
然而，作为严谨的观察者，我们必须认识到，这只是一个开始。这项研究的样本量很小，随访时间也相对有限。一系列关键问题仍悬而未决，等待着我们去探索和回答：
这种治疗带来的缓解能持续多久？当B细胞最终重新恢复时，它们是否还会“重蹈覆辙”，再次发起攻击？长期的浆细胞清除是否会带来未知的风险，例如对正常体液免疫功能的影响？这种疗法的成本高昂且过程复杂，如何让更多患者受益？
尽管存在这些问题，但这项研究的意义已经超越了其本身。它提供了一个强有力的概念验证(proof-of-concept)，证明通过精准地靶向并清除CNS内的关键致病细胞，我们有可能从根本上阻断甚至逆转神经退行性疾病的进程。这是一种从“控制症状”到“重置病因”的思维转变。
未来，我们或许可以期待，经过进一步的优化和更大规模的临床验证，这种“活体药物”不仅能为多发性硬化，还能为其他由B细胞驱动的、同样棘手的自身免疫性神经系统疾病，如视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)等，开辟一片全新的治疗天地。
我们正站在这样一个新时代的门槛上，见证着细胞治疗的力量，开始触及人类最复杂的系统——中枢神经系统。前路漫漫，但曙光已现。
参考文献
Qin C, Dong MH, Zhou LQ, Chu YH, Pang XW, He JY, Shang K, Xiao J, Zhu L, Ye H, Cai SB, Wang D, Bu BT, Meyer Zu Hörste G, Li CR, Tian DS, Wang W. Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis. Cell. 2025 Oct 15:S0092-8674(25)01088-8. doi: 10.1016/j.cell.2025.09.020. Epub ahead of print. PMID: 41101309.
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来源：生物探索一点号1
