摘要：手术、化疗及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是当前卵巢癌治疗的三大基石。近年来，随着研究深入，创新疗法不断涌现，其中抗体偶联药物（ADC）作为新型治疗方式受到广泛关注，靶向叶酸受体α（FRα）的ADC成为近年来卵巢癌靶向治疗的研究热点，在铂耐药复发性
手术、化疗及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是当前卵巢癌治疗的三大基石。近年来，随着研究深入，创新疗法不断涌现，其中抗体偶联药物（ADC）作为新型治疗方式受到广泛关注，靶向叶酸受体α（FRα）的ADC成为近年来卵巢癌靶向治疗的研究热点，在铂耐药复发性卵巢癌（PROC）患者中，FRα ADC药物显示出一定的应用潜力。
在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，靶向FRα的ADC药物AZD5335在PROC患者中的首次人体试验FONTANA研究入选迷你口头报告，该研究既往已公布不限FRα表达状态的PROC患者初步结果，本次大会报道了AZD5335在不同FRα表达水平PROC患者中的疗效与安全性，其中FRα高表达人群的客观缓解率（ORR）为60.7%，FRα低表达人群ORR为47.5%，这些数据为进一步探索AZD5335在PROC患者中的应用奠定了基础。
AZD5335在不同FRα表达水平的PROC中展示出良好的肿瘤控制前景
研究背景
FRα是富含半胱氨酸的细胞表面糖蛋白，存在于细胞表面，与叶酸结合促进DNA复制以及细胞分裂。肿瘤细胞增殖速度快，为满足自身需求，肿瘤细胞会表达更多的叶酸受体，进而增加对叶酸的摄取与吸收。FRα在多个实体肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达，成为有前景的治疗靶点。卵巢癌组织FRα阳性率可达90%，靶向FRα的ADC药物在卵巢癌的临床研究引起了众多关注1。
AZD5335是一种由FRα靶向抗体与拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的ADC。其I/IIa期、首次人体、开放标签试验FONTANA研究（NCT05797168）旨在评估AZD5335用于晚期实体瘤患者的疗效与安全性。该研究的单药治疗剂量递增阶段（A部分）的初步结果已在2024ESMO年会中公布。在数据截止时，AZD5335单药治疗总缓解率为34.2%，展现出可管理的安全性特征及初步疗效信号2。本次ESMO将报告AZD5335单药治疗剂量优化阶段（B1部分）的初步数据。
研究设计
A部分与B1部分均纳入年龄≥18岁的PROC患者：其中A部分不筛选患者的FRα表达状态，且对既往治疗线数（LOT）无限制；B1部分则筛选FRα表达阳性的患者，要求其既往治疗线数≤3线，并按随机分配进入不同剂量组。AZD5335通过静脉注射（IV）给药，给药周期为每3周1次（Q3W）：A部分设置5个剂量水平（0.8-3.0 mg/kg），B1部分设置3个剂量水平（1.6、2.0、2.4 mg/kg），治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。本研究主要研究目的为评估药物的安全性与耐受性，次要研究目的包括评估初步疗效。
图1 FONTANA研究设计
研究结果
截至2025年3月14日，共有189例患者接受了AZD5335治疗（A部分n=65；B1部分n=124），其中63.0%和68.8%患者既往分别接受过PARP抑制剂和贝伐珠单抗治疗。患者的中位暴露持续时间为3.8个月（范围：0.3-15.5个月），数据截止时仍有107例患者（58.5%）继续接受治疗。
在1.6、2.0和2.4mg/kg的剂量水平下，AZD5335与较高的客观缓解率（ORR）相关，总体确认ORR为53.6%。FRα表达的卵巢癌患者可产生深度且持久的缓解，在1.6、2.0、2.4 mg/kg三个剂量水平合并分析中：
FRα高表达患者（≥75%的肿瘤细胞染色强度≥2+，n=56）的ORR为60.7%（95% CI：46.8-73.5）；
FRα低表达患者（≥25%的肿瘤细胞染色强度≥1+，n=61）的ORR为47.5%（95% CI：34.6-60.7）。
中位随访时间为7.8个月时，在A+B1部分的不同剂量水平下，56.2%的患者仍未出现无进展生存期（PFS）事件。
图2 疗效数据
1.6-2.4 mg/kg剂量范围内显示出可管理的安全性特征，目前尚未确定药物的最大耐受剂量。最常见（发生率≥15%）的治疗期间不良事件（TEAEs）包括恶心、疲劳和中性粒细胞减少，常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞减少和贫血。
图3 安全性数据
研究结论
AZD5335具有可控的安全性特征，且在剂量优化阶段所选择的所有剂量水平中，以及在FRα高表达与低表达的肿瘤患者中，均展现出具有竞争力的疗效。本试验数据将为AZD5335未来用于卵巢癌及其他实体瘤的单药治疗与联合治疗研究提供参考3卵巢癌死亡率居女性生殖系统恶性肿瘤之榜首，从而成为临床治疗的难点，尤其是铂耐药复发性卵巢癌，治疗选择极为有限，临床需求迫切。近年来，靶向FRα的ADC药物成为卵巢癌治疗的前景方向之一。
AZD5335是一款由抗FRα抗体与TOP1i载荷AZ14170132偶联而成，药物抗体比（DAR）均一为8，其TOP1i载荷可介导“旁观者杀伤效应”，这一特性对于靶向非均一阳性表达的肿瘤具有重要意义。临床前研究显示，在两个FRα中低表达的异种移植模型（PDX）中，于同等或更高药物剂量下，AZD5335的抗肿瘤活性及应答持续时间均展现出良好效果。这提示AZD5335有望成为治疗不同FRα表达水平卵巢癌的具有竞争力的候选药物4。FONTANA研究作为AZD5335的首次人体试验，其公布的阶段性数据验证了该药物的临床潜力。本研究从剂量递增（A部分）到剂量优化（B1部分）的模块化设计，科学地评估了AZD5335在不同FRα表达水平的PROC患者中的疗效与安全性。该研究的突破性意义在于，AZD5335在所有剂量水平以及FRα高表达和低表达的肿瘤中，均观察到显著且持久的活性，且具有可控的安全性特征。这一发现表明，FRα表达水平可能不再是限制ADC药物疗效的绝对因素，这为未来更广泛的患者群体应用提供了可能性。
总体而言，FONTANA研究为AZD5335的进一步开发奠定了基础。未来，该药物在卵巢癌前线治疗、联合用药（如与PARP抑制剂或免疫检查点抑制剂）以及在其他FRα阳性实体瘤中的研究潜力值得期待。然而，其疗效和安全性仍需更大样本量的临床试验进一步验证，以确保其在真实世界中的临床价值。
参考文献：
1. 唐芃睿,顾燠,向阳.新一代ADC药物在妇科肿瘤治疗中的研究现状与展望[J].现代妇产科进展,2025,34(3):231-234,240.
2. R. Shapira-Frommer, K. Sudo, K. Harano, et al. Initial results from a first-in-human study of AZD5335, a folate receptor α (FRα)-targeted antibody-drug conjugate, in patients (pts) with platinum-resistant recurrent ovarian cancer (PRROC). 2024 ESMO. 754P.
3. Ana Oaknin (Barcelona, Spain) Ruth Perets (Haifa, Israel) Ronnie Shapira-Frommer, et al. First-in-human study of AZD5335, a folate receptor α (FRα)-targeted antibody-drug conjugate, in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer. 2025 ESMO. 1065MO.
4. Marco Gymnopoulos, Tima Thomas, Diana Gasper, et al. Abstract LB025: First disclosure of AZD5335, a TOP1i-ADC targeting low and high FRα-expressing ovarian cancer with superior preclinical activity vs FRα-MTI ADC. 2023 AACR LB025.
来源：医脉通妇产科一点号