摘要：近日，新加坡国立大学化学系Ming Joo Koh教授课题组和香港中文大学化学系Xinglong Zhang教授合作，在Nature上报道了一种通用的光催化策略，可选择性地用氮、硫或碳基基团取代氧杂环丁烷中的氧原子，从而在一次操作中将其转化为多种饱和环状结构单
近日，新加坡国立大学化学系Ming Joo Koh教授课题组和香港中文大学化学系Xinglong Zhang教授合作，在Nature上报道了一种通用的光催化策略，可选择性地用氮、硫或碳基基团取代氧杂环丁烷中的氧原子，从而在一次操作中将其转化为多种饱和环状结构单元，就如同给氧杂环丁烷做了个“换心手术”。这种原子交换方法具有较高的官能团兼容性，适用于后期功能化，大大简化了药物和复杂药物类似物的合成，避免了以往需要多步合成的复杂路线。文章链接DOI：10.1038/s41586-025-09723-3
四元饱和杂环和碳环（如氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、环丁烷）因其独特的理化性质（如代谢稳定性、靶向性、构象限制性）在药物化学中备受关注。然而，传统的合成方法通常依赖于多步环加成或亲核取代反应，步骤繁琐、产率低、官能团兼容性差，限制了其在复杂药物分子后期修饰中的应用（图1a）。
图1. 基于氧杂环丁烷中氧原子置换的合成逻辑（图片来源：Nature）
氧杂环丁烷（oxetane）是一类易于合成或商业可得的前体，其环内氧原子具有较高的亲核性，理论上可通过“原子替换”策略将其转化为其他杂原子或碳基团，从而构建多样化的四元环结构。然而，如何在复杂分子中选择性地实现环内氧原子的替换，同时避免其他官能团的干扰，是该领域长期未解决的难题。
本文提出了一种光催化驱动的氧原子嬗变策略，通过“开环-闭环”机制，将氧杂环丁烷中的氧原子替换为氮、硫或碳基团，实现从氧杂环丁烷到氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、环丁烷等结构的直接转化（图1b）。
通过DFT计算与对照实验，作者明确了四步关键反应路径（图2a），并揭示了选择性来源：光催化活化生成 Vilsmeier-Haack 试剂（决速步），激发态Ru(bpy)₃²⁺将电子转移给CBr4，生成Br₃C・自由基与Ru³⁺；Br₃C・与DMF反应生成中间体 I，Ru³⁺通过SET氧化I生成Vilsmeier-Haack试剂II（溴代亚胺盐）。DFT计算显示，此步活化能仅8.8 kcal/mol，且高度放热（16.4 kcal/mol），确保反应高效启动。
图2. 机理研究（图片来源：Nature）
中间体II（强亲电体）与氧杂环丁烷的环内氧发生亲核取代，形成中间体III；Br⁻进攻环上碳原子，导致环断裂生成单溴化物IV；随后Br⁻再次进攻IV，生成关键二溴化物中间体V（核心环重构前体），同时释放DMF（循环利用）。亲核体HX（如胺、硫化钠）与二溴化物V发生双分子亲核取代，其中两个Br原子被亲核基团取代，重新形成四元环（N-杂环、S-杂环或C-环），完成氧原子的净置换。
单独进行环断裂步骤，可分离得到二溴化物中间体10（产率98%），其结构经X- 射线单晶衍射确认。将10与对位茴香胺反应，可以88%产率生成目标氮杂环丁烷9，证明二溴化物是真实中间体。用DMF-d₇替代DMF，副产物甲酸酯的甲酰基位点出现>98%氘代，证实甲酸酯来源DMF的水解，进一步支持机制合理性（图2b）。
通过条件筛选，最佳条件是：采用Ru(bpy)3Cl2·6H2O（1 mol%），其在456 nm蓝光激发下可产生长寿命激发态（3MLCT），通过单电子转移（SET）活化四溴化碳（CBr4）。CBr4（2 equiv.）作为溴源与电子受体，DMF 作为溶剂兼 “氧捕获剂”，通过形成 Vilsmeier-Haack 试剂（中间体II）实现环内氧的选择性活化。根据目标产物选择不同亲核体（HX）：O→N用对位茴香胺等胺类，O→S用硫化钠，O→C用α-官能化腈/丙二酸酯，双原子置换用肼/羟胺衍生物，温和加热（50-60 ℃），无需强氧化剂/还原剂，反应在空气氛围中即可进行。
作者通过系统考察底物，证实该策略可实现四类氧原子置换反应，且具备优异的官能团兼容性与底物普适性，覆盖简单分子至复杂药物中间体。
图3. O-to-N交换的反应范围（图片来源：Nature）
O→N置换，合成氮杂环丁烷（图3）：2-取代/3-取代氧杂环丁烷均适用，兼容芳烃、硫醚、卤代芳烃（Cl/Br）、酯、噻吩、酚、环醚等官能团（产物12-23），游离醇（如含羟基的氧杂环丁烷）会发生副溴化，需预先保护。胺类亲核体范围：芳香胺（产物31-33）、脂肪胺（产物34-37）、磺酰胺（对甲苯磺酰胺，产物38）均可反应。将策略应用于五元环氧杂环戊烷，可生成吡咯烷40，应用于无环醚41，可生成叔胺42（产率40%），证明策略不局限于四元环。
O→S置换，合成硫杂环丁烷（图4a）：本策略产物覆盖含苯基（43，92%）、芳基氯（44，98%）、萘基（45，83%）、硼酯（46，60%）、烷基醚（47，91%）、硫醚（48，60%）、咔唑（49，95%）、氰基（50，60%）、螺环醚（51，87%）的硫杂环丁烷。商业可得的含溴氧杂环丁烷58，经亲核取代引入硫源后，再通过O→S置换，两步即可合成SGLT2抑制剂关键中间体59（总产率53%）。
O→C置换，合成环丁烷（图4b）：碳亲核体类型：α-氰基酯、丙二酸酯等缺电子型碳亲核体均可反应，生成含氰基、酯基的环丁烷，这些官能团可进一步转化为羟基、氨基等，为药物修饰提供位点。
图4. 其他O原子嬗变范围（图片来源：Nature）
双原子置换，合成五元杂环（图4c）：突破“单原子置换”局限，作者利用肼/羟胺类双齿亲核体，实现氧原子向“X-N”双原子的置换，构建更复杂的五元杂环。氧杂环丁烷65与肼反应，生成吡唑烷66，产率47%。与羟胺反应生成异噁唑烷67（产率54%）。
该策略的核心实用价值体现在“复杂分子后期官能化”与“简化药物中间体合成” 两大场景，直接解决药物研发中的关键痛点。
将药物分子中的氧杂环丁烷直接替换为硫杂环丁烷，显著提升生物活性：例如，PDE4抑制剂70 → 71，IC₅₀从52 nM提升至17 nM（活性提升3倍）。将氧杂环丁烷转化为1,1-二氟环丁烷类生物电子等排体，提升代谢稳定性。还可简化药物中间体合成，如呼吸道合胞病毒抑制剂关键前体79的合成：传统路线：8步，总产率2的合成：传统路线：12步，使用NaN₃和Pd催化剂，操作危险且昂贵。本文路线：4步，总产率显著提升，无需危险试剂。
图5. 合成应用（图片来源：Nature）
总结
本文报道的光催化氧杂环丁烷氧原子置换策略，首次实现非芳香杂环的广谱氧原子置换，突破以往仅局限于芳香体系的研究，通过“环断裂-环重构”的创新逻辑，实现了从廉价氧杂环丁烷到高价值四元环（氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、环丁烷）及五元杂环（吡唑烷、异噁唑烷）的高效转化。该策略不仅解决了非芳香杂环原子编辑的长期难题，更通过优异的官能团兼容性与温和条件，为药物后期修饰与中间体合成提供了“颠覆性工具”，直接推动了合成化学向“高效、绿色、实用”的方向发展。
文献详情：
Ying-Qi Zhang, Shuo-Han Li, Xinglong Zhang* & Ming Joo Koh*. Photocatalytic oxygen-atom transmutation of oxetanes. Nature, 2025, https://doi.org/10.1038/s41586-025-09723-3
来源：化学加一点号
