摘要：多样性导向合成（Diversity-Oriented Synthesis, DOS）的核心目标是通过简单的起始原料构建出复杂且多样化的有机化合物，这一理念在合成化学中具有重要意义。饱和环胺是天然产物和生物活性化合物中广泛存在的结构基元。围绕含氮杂环的多样性合成

多样性导向合成（Diversity-Oriented Synthesis, DOS）的核心目标是通过简单的起始原料构建出复杂且多样化的有机化合物，这一理念在合成化学中具有重要意义。饱和环胺是天然产物和生物活性化合物中广泛存在的结构基元。围绕含氮杂环的多样性合成，开发新型的方法学一直是有机化学和药物化学领域的重要研究目标。与传统的从头合成含氮杂环方法相比，直接利用现存数量庞大的饱和含氮杂环分子库，通过骨架编辑快速生成具有不同环尺寸的多样化类似物，可以显著提升结构-活性关系的研究效率。近年来，基于饱和环胺的α-官能化、远端直接官能化反应已被广泛报道，但对其直接骨架编辑面临着巨大挑战。尽管近期一些研究报道了饱和环胺的开环、氮原子消除、缩环反应等，这些转化的目标产物通常不再包含氮杂环结构。因此，将饱和环胺转化为扩环后的含氮杂环，同时保持其原有功能性，依然是一项长期存在的挑战（图1a）。

早期的研究主要集中在利用高张力的氮杂环丙烷或氮杂环丁烷进行环加成反应。而现有的分子间扩环方法则主要针对非饱和碳-碳键或碳-杂原子键，例如经典的Baeyer-Villiger氧化、Beckmann重排、Buchner反应、卡宾或卡拜插入等。然而，将易获得的五元或六元饱和环胺直接扩环为结构多样化的类似物仍然面临诸多挑战。近日，华东理工大学陈宜峰（点击查看介绍）课题组开发了将甘氨酸衍生物作为两个碳合成子直接插入五元或六元饱和环胺的方法，利用借氢策略，实现了串联钌催化C-C键形成、逆-氮杂迈克尔加成和内酰胺化过程，构建出七元内酰胺类衍生物，实现了形式上的[5+2]反应（图1c）。进一步对产物进行衍生化，可以在脂肪环上模块化插入碳一或碳二单元，最终将一个氮杂环转化为多达五种不同的氮杂环。该技术为现有候选药物的多样化合成提供了一个前景广阔的平台。相关成果发表于Nature Chemistry期刊。

图1. 研究背景与本文工作。图片来源：Nat. Chem.

作者使用商业可得的Shvo催化剂，以甘氨酸衍生物2作为偶联片段，三氟苯乙酮作为氢原子受体，实现了N-苄基吡咯烷1的扩环反应，以79%的分离收率得到七元内酰胺产物3。需要指出地是，α-烷基取代的吡咯烷区域选择性地发生扩环反应，形成单一产物。这说明该策略中C-N 裂解是通过形成更稳定的亚氨基中间体在烷基取代位点进行的。类似地，脯氨酸衍生的吡咯烷得到了 [5+2] 产物，其中扩环反应在富电子的 C-5 位进行。除此之外，作者还发现，吡咯烷β-位的位阻对骨架扩环的区域选择性基本没有影响。接着作者探索更复杂的并环结构，对[3.1.0]和[3.3.0]双环吡咯烷底物进行环编辑后，可以形成具有合成挑战性的[5.1.0]、[5.3.0]氮杂卓底物。最后，作者实现了四氢异喹啉的扩环反应，高效构建出苯并八元氮杂环。

图2. 反应探索及底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步展示这种骨架扩环反应的广泛通用性，作者使用盐酸水溶液处理 [5+2] 反应产物可以得到氮杂环庚烷-2,3-二酮36，这相当于将两个羰基插入到吡咯烷环中。对二酮36中羰基的连续还原分别产生了“CO-CH2”或 “CH2-CH2”插入产物37或38。此外，二酮36的Baeyer-Villiger氧化反应成功合成了单羰基插入的2-哌啶酮39，通过还原内酰胺39，可以对1a形式上的增碳反应，得到产物40。除了吡咯烷之外，作者还研究了并环胺类底物以及六元四氢异喹啉的模块化碳单元插入反应。此外，1j和1z的扩环反应可生成C-3和C-4取代的氮杂环庚烷（56、57、66、67），并可进一步转化为各种氮杂环庚烷或哌啶结构（58-65、68-75）。这种策略可以构建出20个含氮杂环，其中甲基或异丙基不与氮原子或羰基相邻，而使用传统的官能团转化方法则很难做到这一点。

图3. 反应的通用性。图片来源：Nat. Chem.

该合成方法可以在保留N-杂环外围功能性的同时，对脂环胺核心进行微妙的调整。通过直接编辑已上市的药物分子，证明了这种骨架扩展方法的合成潜力。最后，该策略在合成多样化杂环方面的潜力还体现在对产物的衍生化上，通过后续多功能转化，可以方便地以高产率生成多种杂环结构，包括噁唑83、噻唑84 和吲哚85，这些产物可以为环扩展多能性提供有力证据。

图4. 反应用于药物分子编辑以及产物衍生化研究。图片来源：Nat. Chem.

通过机理研究，作者提出了以下的可能反应路径：Shvo催化剂释放出钌单体A，并与1配位形成中间体B，可逆的氢转移过程产生亚氨基离子E和 E'与钌氢物种C，后者与2发生质子化反应生成中间体D。三氟苯乙酮和D之间不可逆的氢转移步骤使活性催化剂A再生，同时释放出三氟苯乙醇。中间体E被2a'捕获，生成中间体物种F。随后F依次经历逆-氮杂-迈克尔反应及分子内环化生成七元内酰胺产物3。

图5. 提出的反应机理。图片来源：Nat. Chem.

小结

陈宜峰课题组成功地开发了基于非张力饱和环胺的多样化骨架编辑新方法，通过区域选择性的[n + 2]扩环反应，实现了含氮中环骨架的快速合成。该同系化策略可便捷地在环胺骨架内插入碳一或碳二结构砌块，进而高效地实现从一个氮杂环向多达五个不同骨架氮杂环的模块化构建。

该工作主要由博士吴利城和博士研究生夏含玉完成，通讯作者为陈宜峰教授。该研究工作得到了国家自然科学基金、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心、材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、上海市扬帆计划、中石化种子计划、中央高校基本科研业务费，上海有机所及河南师范大学开放基金等项目资助。

Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion

Licheng Wu, Hanyu Xia, Jiahao Bai, Yang Xi, Xianqing Wu, Li Gao, Jingping Qu & Yifeng Chen

Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01668-w

https://www.x-mol.com/groups/YifengChen

来源：X一MOL资讯