摘要：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，对于局部晚期或复发性且无法手术切除的患者，传统治疗手段（如放疗、化疗）效果有限，且常伴随严重的毒副作用，极大影响患者生活质量。硼中子俘获治疗（BNCT）作为一种新型的精准放射治疗技术，通过靶向递送硼-10

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，对于局部晚期或复发性且无法手术切除的患者，传统治疗手段（如放疗、化疗）效果有限，且常伴随严重的毒副作用，极大影响患者生活质量。硼中子俘获治疗（BNCT）作为一种新型的精准放射治疗技术，通过靶向递送硼-10（¹⁰B）药物至肿瘤细胞，再利用热中子照射引发核反应，实现对肿瘤的选择性杀伤。本文将系统阐述BNCT的原理、发展历程、临床前及临床研究证据，重点分析其在不可手术切除的头颈部晚期肿瘤中的疗效、安全性及应用前景，为该类患者的治疗提供新的思路。

硼中子俘获治疗；BNCT；头颈部肿瘤；不可手术切除；精准放疗；靶向治疗

1. 引言

头颈部肿瘤是指发生于口腔、咽喉、鼻腔、鼻窦、唾液腺等部位的恶性肿瘤，其中鳞状细胞癌占比超过90%（即HNSCC）。据统计，全球每年新发病例约89万，死亡病例约45万，是第6大常见癌症。手术切除是早期头颈部肿瘤的首选治疗方式，但对于局部晚期（T3/T4期）、肿瘤侵犯重要解剖结构（如颈动脉、颅底、脑干）或复发性肿瘤患者，手术切除往往难以实现根治，且可能导致严重的功能障碍（如吞咽困难、发音障碍、面部畸形）。

对于不可手术切除的头颈部晚期肿瘤，同步放化疗（CCRT）是传统标准治疗方案，但其5年生存率仅为30%-50%，且放疗引起的黏膜损伤、口干症、放射性骨坏死，以及化疗导致的全身毒性（如骨髓抑制、恶心呕吐），严重降低患者的长期生活质量。因此，探索高效、低毒的新型治疗技术，成为改善该类患者预后的关键需求。硼中子俘获治疗（BNCT）凭借其独特的靶向性和对肿瘤细胞的选择性杀伤能力，为不可手术切除的头颈部晚期肿瘤提供了一种极具潜力的治疗新选择。

2. 硼中子俘获治疗的原理与技术体系

2.1 基本原理

BNCT的核心原理是利用硼-10（¹⁰B）与热中子（能量约0.025 eV）发生的核反应：¹⁰B + n（热）→ ⁷Li + ⁴He（α粒子）+ γ射线。该反应产生的α粒子和反冲锂核（⁷Li）具有极高的线性能量转移（LET），射程极短（α粒子约5-9 μm，⁷Li核约2-3 μm），恰好与一个肿瘤细胞的直径相当。因此，只要¹⁰B能选择性浓集于肿瘤细胞内，热中子照射即可精准杀伤肿瘤细胞，而对周围正常组织的损伤极小，实现“靶向爆破”肿瘤的效果。

2.2 技术体系组成

BNCT的临床应用依赖于三大核心技术体系的协同配合：

- 硼药物系统：需具备肿瘤靶向性、良好的生物相容性及合适的药代动力学特性。目前临床常用的硼药物包括硼替佐米（BPA）和巯基硼烷（BSH）。BPA是一种氨基酸类似物，可通过肿瘤细胞表面高表达的L-型氨基酸转运体（LAT1）被主动摄取，在肿瘤组织中实现较高的浓度比（肿瘤/正常组织约3-5:1）；BSH则通过被动扩散进入细胞，更易穿透血脑屏障，适用于中枢神经系统肿瘤或侵犯颅底的头颈部肿瘤。

- 中子源系统：需提供足量、高品质的热中子束。早期BNCT依赖核反应堆作为中子源（如美国麻省理工学院的MITR反应堆、日本东京大学的KUR反应堆），但存在设备庞大、成本高昂、难以普及的局限。近年来，加速器中子源（如质子加速器驱动的中子源、氘氚聚变中子源）快速发展，具有体积小、可安装于医院、运行灵活等优势，为BNCT的临床推广奠定了基础（如日本的Accel-BNCT、中国的自主研发加速器BNCT系统）。

- 治疗计划与剂量验证系统：需通过影像学技术（CT、MRI、PET）精准定位肿瘤及危及器官，结合硼药物在体内的分布数据，利用蒙特卡罗（Monte Carlo）等算法计算肿瘤及正常组织的吸收剂量，制定个体化治疗方案，并通过剂量验证确保治疗的安全性和准确性。

3. 硼中子俘获治疗在头颈部肿瘤中的发展历程

BNCT的概念最早由美国物理学家Locher于1936年提出，随后在20世纪50-60年代，美国、英国、日本等国开始进行动物实验及初步临床探索。1951年，美国Brookhaven国家实验室首次利用反应堆中子源对1例头颈部肿瘤患者进行BNCT治疗，开启了该技术在头颈部肿瘤中的临床应用历史。

20世纪80-90年代，随着硼药物（如BPA）的优化、中子束品质的提升及剂量计算技术的发展，BNCT在头颈部肿瘤中的临床研究逐步深入。日本学者Hatanaka团队在Kurume大学开展了大量临床研究，累计治疗超过1000例头颈部肿瘤患者，初步证实了BNCT的安全性和有效性。例如，1994年Hatanaka等报道，对50例不可手术切除的头颈部复发性肿瘤患者行BNCT治疗，中位生存期达13个月，2年生存率约30%，且未出现严重的长期毒性反应。

进入21世纪后，BNCT技术迎来关键突破。2005年，日本批准BPA作为BNCT治疗的孤儿药；2012年，加速器中子源BNCT系统在日本实现临床应用；2020年，日本厚生劳动省正式批准BNCT用于治疗不可手术切除的局部晚期或复发性头颈部鳞状细胞癌，标志着该技术进入标准化临床治疗阶段。同期，中国、美国、欧洲等国家和地区也加快了BNCT的研发与临床转化步伐，如中国科学院近代物理研究所、东莞理工学院等单位成功研发自主知识产权的加速器BNCT系统，并开展了头颈部肿瘤的临床试验。

4. 硼中子俘获治疗在不可手术切除头颈部晚期肿瘤中的临床证据

4.1 复发性头颈部肿瘤

复发性头颈部肿瘤是BNCT的重要适应症之一。由于患者已接受过放疗，正常组织（如黏膜、唾液腺、骨骼）对再次放疗的耐受性极低，传统放疗易导致严重并发症（如放射性骨坏死、颈动脉破裂），而BNCT凭借其靶向性，可在保护正常组织的同时，对复发性肿瘤进行有效杀伤。

日本Kurume大学的一项回顾性研究纳入了113例复发性头颈部鳞状细胞癌患者（均接受过放疗），采用BPA联合BSH作为硼药物，反应堆中子源进行BNCT治疗。结果显示，治疗后客观缓解率（ORR）达74%，其中完全缓解（CR）率28%，部分缓解（PR）率46%；中位生存期为15.1个月，1年生存率55.8%，2年生存率32.7%。亚组分析显示，肿瘤体积较小（

另一项来自日本的前瞻性II期临床试验（J-COMET 1）纳入了49例不可手术切除的复发性头颈部鳞状细胞癌患者，接受加速器BNCT治疗。结果显示，ORR为65.3%，CR率20.4%，PR率44.9%；中位无进展生存期（PFS）为5.1个月，中位总生存期（OS）为12.1个月。安全性数据与既往研究一致，未发现新的安全性信号。

4.2 局部晚期头颈部肿瘤

对于初治的局部晚期头颈部肿瘤（如T4期、侵犯颅底或颈动脉），BNCT可作为根治性治疗或综合治疗的一部分，与手术、化疗等手段协同发挥作用。

日本东京大学的一项临床研究纳入了25例初治的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者（T3/T4期），采用BNCT联合化疗（顺铂）治疗。结果显示，ORR达88%，CR率40%；中位OS为28.5个月，2年生存率68%，显著优于传统同步放化疗的历史数据。该研究表明，BNCT联合化疗可能通过协同作用增强抗肿瘤效果，同时降低正常组织的毒性。

此外，BNCT在特殊类型的头颈部肿瘤中也显示出潜力。例如，对于头颈部黏膜黑色素瘤，由于其对传统放疗不敏感，治疗效果极差，而BNCT通过直接杀伤肿瘤细胞，可实现较好的局部控制。一项小样本研究显示，6例头颈部黏膜黑色素瘤患者接受BNCT治疗后，ORR达83.3%，中位OS为14个月，为该类罕见肿瘤提供了新的治疗选择。

4.3 与传统治疗的对比优势

与传统放疗（如调强放疗IMRT、质子放疗）相比，BNCT在不可手术切除的头颈部晚期肿瘤中具有以下优势：

- 靶向性更强：通过¹⁰B的肿瘤选择性浓集，BNCT可实现对肿瘤的精准杀伤，正常组织受照剂量显著低于传统放疗，降低远期并发症风险。例如，对于侵犯颅底的肿瘤，BNCT可在保护脑干、视神经等重要结构的同时，有效清除肿瘤细胞。

- 对乏氧肿瘤细胞有效：传统放疗对乏氧肿瘤细胞杀伤效果较差，而BNCT产生的α粒子和⁷Li核具有高LET特性，对乏氧细胞的杀伤效应与有氧细胞相似，可克服肿瘤乏氧导致的放疗抵抗。

- 可重复治疗：对于复发性肿瘤，患者已接受过放疗，正常组织耐受性有限，BNCT由于对正常组织损伤小，可作为再次治疗的选择，而传统放疗再次治疗的风险极高。

5. 硼中子俘获治疗的安全性与毒性管理

5.1 主要毒性反应

BNCT的毒性反应主要与硼药物的毒性及中子照射相关，分为急性毒性和晚期毒性：

- 急性毒性：

- 口腔黏膜炎：最常见的急性毒性，由于口腔黏膜细胞对中子敏感，且BPA可能在黏膜组织中少量浓集，导致黏膜红肿、溃疡。多发生于治疗后1-2周，III-IV级黏膜炎发生率约15%-25%，可通过对症治疗（如止痛、营养支持、局部抗炎药物）缓解，通常在4-6周内愈合。

- 疲劳：发生率约40%-60%，可能与治疗过程中的身体应激、中子照射对正常细胞的轻微损伤有关，多为I-II级，休息后可缓解。

- 恶心呕吐：发生率较低（

- 晚期毒性：

- 口干症：由于唾液腺细胞对中子敏感，BNCT可能导致唾液腺功能损伤，发生率约30%-40%，多为轻中度，少数患者可能出现重度口干，影响进食和生活质量。

- 皮肤纤维化：照射区域皮肤可能出现轻度纤维化，发生率约10%-15%，通常不影响功能。

- 放射性骨坏死：罕见（发生率

5.2 毒性管理策略

- 个体化治疗计划：通过精准的影像学定位和剂量计算，严格限制正常组织（如唾液腺、脑干、视神经）的受照剂量，降低毒性风险。

- 硼药物监测：治疗前通过血液、尿液检测硼药物的浓度和清除率，确保药物在肿瘤组织中达到有效浓度，同时避免过量导致毒性。

- 对症支持治疗：对于口腔黏膜炎患者，给予高蛋白、高热量饮食，使用含利多卡因的漱口水缓解疼痛，必要时给予静脉营养支持；对于口干症患者，可使用人工唾液、毛果芸香碱等药物改善症状。

- 长期随访：治疗后定期进行口腔检查、影像学评估及功能评估，及时发现并处理晚期毒性反应。

6. 硼中子俘获治疗的挑战与未来展望

6.1 当前挑战

尽管BNCT在不可手术切除的头颈部晚期肿瘤中显示出良好的疗效和安全性，但仍面临以下挑战：

- 硼药物的优化：现有硼药物（BPA、BSH）的肿瘤靶向性仍有提升空间，肿瘤/正常组织浓度比（T/N比）约3-5:1，若能进一步提高T/N比，可增强治疗效果并降低正常组织毒性。此外，硼药物的药代动力学特性（如半衰期、生物利用度）有待优化，以适应不同类型的中子源和治疗方案。

- 中子源的普及：目前全球范围内的BNCT治疗中心仍较少，核反应堆中子源受限于场地和成本，加速器中子源的稳定性和中子束品质仍需改进，以降低设备成本，推动BNCT的广泛应用。

- 疗效预测标志物的缺乏：目前尚无可靠的生物标志物可预测患者对BNCT的疗效，导致部分患者可能无法从治疗中获益。探索与BNCT疗效相关的标志物（如肿瘤细胞的LAT1表达水平、硼药物摄取率、DNA损伤修复能力）是未来研究的重点。

- 长期疗效与安全性数据不足：BNCT用于头颈部肿瘤的长期（5年以上）生存率和晚期毒性数据仍较有限，需要更多的长期随访研究验证其远期获益。

6.2 未来展望

- 新型硼药物的研发：基于肿瘤微环境和细胞代谢特征，开发具有更高靶向性的硼药物，如抗体偶联硼药物（将¹⁰B与肿瘤特异性抗体结合）、纳米硼药物（利用纳米颗粒的EPR效应富集于肿瘤组织），有望将T/N比提升至10:1以上。

- 加速器中子源的技术突破：通过优化加速器设计、改进靶材和慢化剂，提高中子束的通量和品质，同时降低设备体积和成本，实现BNCT治疗中心的标准化建设。

- 联合治疗策略的探索：BNCT与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的联合具有广阔前景。BNCT杀伤肿瘤细胞后，可释放肿瘤相关抗原，激活抗肿瘤免疫反应，而免疫检查点抑制剂可解除免疫抑制，增强免疫效应，实现“1+1>2”的治疗效果。此外，BNCT与化疗、靶向治疗（如EGFR抑制剂）的联合也在临床前研究中显示出协同作用。

- 精准治疗的实现：结合影像学技术（如PET-CT、MRI）、基因组学和蛋白质组学数据，构建BNCT疗效预测模型，实现患者的个体化治疗选择。例如，通过检测肿瘤细胞的LAT1表达水平，筛选出BPA摄取率高的患者，提高治疗的精准性。

7. 结论

硼中子俘获治疗作为一种新型的精准放射治疗技术，通过¹⁰B与热中子的核反应，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，为不可手术切除的头颈部晚期肿瘤（尤其是复发性、局部晚期肿瘤）提供了一种安全、有效的治疗新选择。临床研究证实，BNCT在该类患者中具有较高的客观缓解率和中位生存期，且毒性反应可控，显著优于传统放疗或化疗的历史数据。

尽管BNCT仍面临硼药物优化、中子源普及、疗效预测标志物缺乏等挑战，但随着新型硼药物的研发、加速器中子源技术的突破以及联合治疗策略的探索，BNCT有望在未来成为头颈部晚期肿瘤综合治疗的重要组成部分，为更多患者带来生存获益和生活质量的改善。

来源：癌症放疗患者之舵