CSID&CSH丨杨丽教授：TIPS 术后肝性脑病防治新进展

摘要：肝性脑病（HE）是经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后常见且影响患者预后的并发症，一直是临床管理的重点与难点。近日，在中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上，四川大学华西医院消化科杨丽教授

肝性脑病（HE）是经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后常见且影响患者预后的并发症，一直是临床管理的重点与难点。近日，在中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上，四川大学华西医院消化科杨丽教授就TIPS术后肝性脑病的流行病学特征、发病机制、防治策略及未来研究方向展开系统梳理，为临床实践提供了权威且实用的指导，相关内容对肝病领域医师具有重要参考价值。本刊特将报告内容整理如下，以飨读者。

TIPS术后HE的主要发生在术后3月内，多数发生在术后1月内。J ClinMed杂志2023年发表的一项研究结果显示[1]，TIPS术后HE的发生具有明显的时间特征，不同随访时点的HE发生率分别为术后31天内28%、3个月时30%、6个月时34%、12个月时32%、24~28个月时34%、32个月以上时35%（图1）。

图1.TIPS术后不同随访时点HE的发生率

（引自讲者幻灯）

目前，HE对TIPS术后患者预后的负面影响已被多项高质量队列研究证实，尤其是早期发作的HE对患者生存的威胁更为显著（图2）。来自意大利的一项队列研究显示[2]，TIPS术后合并显性肝性脑病（OHE）与无OHE的患者，30个月时死亡率分别为34%与31%，虽差异未达统计学显著水平，但已明确提示HE与不良预后的潜在关联；奥地利学者的研究则证实[3]，术后1个月内出现OHE的患者死亡率显著高于无早期OHE者（43.6%vs. 13.9%）。我国学者发表的一项meta分析结果显示[4]，多因素调整分析证实OHE与死亡风险增加显著相关，风险比（HR）达2.64（95%CI：1.23~5.65），这一结果充分证实HE是TIPS术后患者死亡的独立危险因素（图3）。

图2.TIPS术后HE对预后影响（国外研究结果）

（引自讲者幻灯）

图3.TIPS术后HE对预后影响（我国研究结果）

（引自讲者幻灯）

关于TIPS术后HE的核心危险因素，主要包括患者基线水平、术前检验及手术相关因素等三个方面。

（1）患者基线水平：年龄增长、有显性肝性脑病（OHE）病史（占比30%）、肌肉减少症（20%）、长期使用质子泵抑制剂（PPI，12%）均会增加HE风险；

（2）术前检验异常：低白蛋白血症（39%）、低血钠（33%）、高肌酐（28%）是重要预警指标；

（3）手术相关因素：支架直径越大，HE发病率越高（12 mm＞10 mm＞8 mm）；术后门体压力梯度（PPG）＜10 mmHg时，HE发生风险显著升高。此外，未栓塞巨大分流血管（29%）也与HE高发相关。

值得注意的是，对于顽固性分流性HE，临床需考虑采用TIPS限流术进行干预，以改善患者症状。

TIPS术后HE的发病机制是多因素、多环节共同作用的结果，其中氨代谢紊乱是核心驱动力，而肠道菌群失衡、代谢组改变及神经细胞损伤则构成了关键病理生理链条。

氨代谢紊乱：分流与肝功能受损双重叠加

氨主要来源于肠道，TIPS手术通过建立门体分流通道缓解门静脉高压，但同时也导致含有大量氨的门静脉血流绕过肝脏直接进入体循环，使外周血氨水平升高。更重要的是，分流会减少肝脏血流灌注，造成肝细胞缺血缺氧，进一步削弱肝脏通过尿素循环代谢氨的能力，形成“分流导致氨入血增加+肝脏代谢氨能力下降”的双重打击，最终导致氨通过血脑屏障进入脑组织，引发神经功能异常[5]。升高的血氨进入脑组织后，会导致星形胶质细胞肿胀、小胶质细胞活化，同时引起神经递质比例失调（如谷氨酸-谷氨酰胺循环紊乱），最终导致神经元功能障碍，表现为意识障碍、认知下降等HE典型症状。

肠道菌群失衡：致病菌增多与神经毒性物质蓄积

肠道菌群失衡是TIPS术后HE发病的重要诱因，其通过“致病菌过度增殖-代谢产物异常蓄积”的路径，从氨代谢紊乱与神经毒性损伤两个维度推动HE发生。通过对TIPS术前术后患者的粪便宏基因组测序发现[6]，术后患者肠道菌群组成发生显著改变，如普通拟杆菌（P.vulgatus）数量增加，且其数量与血氨水平呈正相关，同时患者尿素循环功能降低，提示肠道菌群紊乱可能通过影响氨代谢促进HE发生（图4）；动物试验结果显示，将肠道菌群中的活泼瘤胃球菌（R.gnavus）引入肝硬化小鼠体内后，小鼠脑内苯乙胺（PEA）蓄积并出现神经毒性（图5）；另有研究显示，在60例TIPS术后患者中，基线高苯乙胺水平者术后HE发病风险增加7倍，证实肠道菌群代谢产物的神经毒性是HE发病的重要推手（图6）[7]。

图4.TIPS术前和术后肠道微生物群的变化

（引自讲者幻灯）

图5.动物试验结果

（引自讲者幻灯）

图6. TIPS术后患者的外周血分析结果

（引自讲者幻灯）

代谢组改变：肝静脉差异提示预警价值

Nat Commun杂志2023年发表的一项研究对22例TIPS患者术前术后的肝静脉及外周血进行代谢组学分析，结果显示[8]，TIPS术前与术后肝静脉代谢组差异较大的患者，术后更易发生HE。这一发现为通过代谢组学指标早期预测HE提供了新方向，也进一步印证了TIPS对肝脏代谢功能的影响与HE发生的密切关联（图7）。

图7. TIPS术前和术后的肝静脉及外周血代谢组学结果

基于对发病机制的深入理解，杨丽教授系统介绍了“减少氨产生、阻断氨入体循环、中和循环氨”的三维防治策略，并结合最新指南与临床研究，明确了各环节的优选方案。

图8. TIPS术后肝性脑病的防治策略

减少NH3的产生

乳果糖作为TIPS术后HE防治的一线药物，推荐剂量为30~60 mL/d，临床应答率可达60%。Meta分析显示，与安慰剂相比，乳果糖可显著降低HE发生风险（RR=0.65，95%CI：0.55~0.77），其通过酸化肠道、促进肠道蠕动，减少肠道氨的生成与吸收[9]。而利福昔明作为肠道非吸收性抗生素，可通过抑制肠道产氨菌生长进一步减少氨产生。欧洲一项多中心随机对照试验结果显示[11]，从TIPS术前14天开始服用利福昔明600mg bid并维持6个月，术后半年内HE发生率显著低于对照组（34% vs. 53%，OR=0.48，图9）。更值得关注的是，利福昔明联合乳果糖的方案较单用乳果糖，可使HE再住院风险降低50%（HR=0.50，P＜0.01），为高风险患者提供了更优选择[10]。

图9. 利福昔明预防TIPS术后肝性脑病

最新发布的2024年美国肝病研究学会（AASLD）指南明确指出，对于因预防静脉曲张再出血而行择期TIPS的患者，建议在TIPS术前14天内开始服用利福昔明550mg bid，并维持6个月，以降低术后HE风险；同时，对于经乳果糖+利福昔明联合治疗仍无效的难治性HE患者，应尝试通过血管介入手段缩小TIPS支架直径（限流术）。

中和循环中的NH3

门冬氨酸鸟氨酸可通过提供鸟氨酸和门冬氨酸，促进肝脏尿素循环及肾脏氨排泄，从而降低血氨水平。Meta分析结果显示（图10）[12]，门冬氨酸鸟氨酸治疗可使血氨水平显著下降（MD=-17.50，95%CI：-27.73~-7.26），同时显著改善患者精神状态，HE缓解率较对照组提高36%（RR=1.36，95%CI：1.10~1.69）。此外，比较口服与静脉输注门冬氨酸鸟氨酸的研究结果显示，两种给药途径的血氨控制效果无显著差异（口服组55.4±32.58μmol/L vs. 静脉组 60.75±13.82μmol/L，P=0.511），临床可根据患者耐受情况灵活选择[13]。

图10. 门冬氨酸鸟氨酸治疗HE的meta分析结果

减少进入体循环的NH3

选择合适的TIPS手术支架直径，对减少进入体循环的氨、降低HE发生风险意义重大，现有的研究结果证实，小直径支架TIPS术后HE发病率降低。来自华西医院的一项回顾性研究对比了直径8 mm与10 mm支架术后患者的预后，结果显示[14]，8mm支架组术后1年、3年HE发生率显著低于10 mm组（1年：16.1% vs. 32.6%；3年：27.8% vs. 53.2%，P=0.034），且两组在曲张静脉再出血率、死亡率和支架通畅率方面无明显差别（表1）。另一项比较6 mm与8 mm支架患者预后的研究也显示，6 mm支架组患者HE发病率更低，且不增加再出血风险（图11）[15]。

表1. 直径8 mm与10 mm支架TIPS患者的预后比较

图11. 直径8 mm和6 mm支架TIPS患者的预后比较

门静脉压力梯度（PPG）是指门静脉与下腔静脉之间的压力差值，是评估门静脉高压程度的关键指标，在TIPS治疗中起着重要作用[16]。在利用机器学习模型确定TIPS术后最佳PPG，主要终点为腹水以及肝性脑病PPG降低60%~80%，腹水为主的失代偿事件降低，且肝性脑病风险不增加以压力梯度为目标调整直径可控支架的直径（图12）。临床建议术后理想PPG维持在10~12 mmHg，以平衡门静脉高压并发症与HE发作的风险。TIPS术中应栓塞预先存在的大型自发性门体分流道；对于药物治疗无效的难治性HE（如持续HE或3个月内无诱因发作≥3次），可采用支架限流术或直接封堵原分流道；对于支架限流或封闭后症状改善不明显的患者，需及时评估肝移植可行性[17-18]。

图12. 以压力梯度为目标调整直径可控支架的直径

尽管当前针对TIPS术后HE的防治策略已取得显著效果，但TIPS术后HE的管理仍需在“早期识别”与“精准干预”上进一步突破。

肠道稳态调节：粪菌移植与靶向干预新探索

肠道-肝脏-脑轴失衡是HE发病的核心环节，因此调节肠道稳态成为新的治疗靶点，临床中可以通过粪菌移植（FMT）和补充双歧杆菌、乳杆菌等益生菌调节肠道稳态。一项关于FMT的Ⅱ期临床试验结果显示[19]，FMT治疗TIPS术后HE安全可行，可降低HE复发率，且疗效与给药途径（胶囊或灌肠）、剂量无关，但长期安全性及最佳方案仍需进一步研究（图13）。此外，肠道菌群紊乱导致的胆汁酸代谢异常与HE发展密切相关，团队未发表数据显示，补充牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）可改善胆汁酸代谢紊乱，减轻星形胶质细胞损伤，为HE治疗提供了新靶点。

图13. 肠道稳态的调节与TIPS术后肝性脑病的治疗

TIPS术后HE的防治需遵循“早期识别-手术方案优化-肠道生态重建”的原则：术前通过多模态模型识别高风险患者，术中优化支架直径与PPG控制，术后结合乳果糖、利福昔明等药物及支架限流术进行分层管理，同时关注肠道稳态调节的新策略。未来随着早期预测技术的成熟与精准干预手段的发展，TIPS术后HE的发生率与危害将进一步降低，为肝硬化门静脉高压患者的长期生存提供更有力保障。

参考文献：

1. Karina Holm Friis et al. J Clin Med 2023.

2. Silvia Nardelli et al. J Hepatol 2024.

3. Hartl et al. J Hepatol 2024.

4. Qiuju Ran et al. Hepatobiliary Surg Nutr.2024.

5. Bozon-Rivière P, et al. Metab Brain Dis. 2025.

6. Li S, et al. J Transl Med. 2025.

7. He X, et al. Nat Med. 2025.

8. Nat Commun. 2023 Aug 31;14(1):5303.

9. Gluud LL, et al. Hepatology, 2016.

10. Kimer N, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2014.

11. Annals of internal medicine, 2021, 174(5), 633–640.