章真/姚晔团队再次突破：大规模直肠癌类器官研究系统深入揭示新辅助放化疗疗效预测新维度丨Cell Reports Medicine

摘要：肿瘤类器官指导肿瘤患者精准治疗的潜力已得到学术界的广泛认可。在众多前期转化研究证实肿瘤类器官可以预测患者临床疗效的基础上，一些干预性临床试验正在逐步开展，相关研究结果值得期待[1]。复旦大学附属肿瘤医院章真教授和中山大学肿瘤防治中心姚晔博士团队的相关研究即是这

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肿瘤类器官指导肿瘤患者精准治疗的潜力已得到学术界的广泛认可。在众多前期转化研究证实肿瘤类器官可以预测患者临床疗效的基础上，一些干预性临床试验正在逐步开展，相关研究结果值得期待[1]。复旦大学附属肿瘤医院章真教授和中山大学肿瘤防治中心姚晔博士团队的相关研究即是这一领域的先行者。

2020 年，该团队在Cell Stem Cell发表研究，首次证明患者来源的直肠癌类器官能够准确预测局部晚期直肠癌（LARC）患者新辅助放化疗疗效[2]。这项工作为肿瘤类器官走向临床奠定了里程碑式基础，入选2019年BEST OF ASTRO，至今已他引近700次。

如今，团队再度发力，最新发表在Cell Reports Medicine上题为“Comprehensive dissection of rectal cancer organoids in responses to chemoradiation”的研究中，团队构建了更大规模的直肠癌类器官资源库，并以系统性、综合性的策略，进一步解析直肠癌类器官对放化疗反应的深度规律，进一步验证了直肠癌类器官预测疗效的可靠性和临床价值[3]。

首先，研究团队持续优化直肠癌类器官培养体系，将培养成功率从最初的85.7%提升到目前的90.20%。肿瘤样本的培养成功率是肿瘤类器官指导患者临床治疗的基础，该团队目前仍继续致力于提升直肠癌类器官的培养成功率。

其次，在直肠癌类器官预测患者新辅助治疗疗效上，该团队同时提供发现队列（80例）和验证队列（48例）的数据，在验证队列中，直肠癌类器官预测患者新辅助治疗疗效的准确度高达93.75%。同时进行发现队列和验证队列的双队列研究，体现了该研究团队在转化研究阶段的严谨性，为后续的干预性临床研究奠定可靠的基础。

同时研究发现，直肠癌类器官联合放化疗比单独干预对临床疗效的预测具有更好的准确度。该发现提示在利用肿瘤类器官指导患者临床治疗时，应该以联合处理方案的结果为准，而不是简单将分别有效的药物进行组合。随后研究团队进行深入分析，发现造成这一现象的原因出人意料：在对类器官进行联合处理时，不仅仅存在药物之间的协同效应（3.91%, 5/128 ），拮抗效应也在部分患者中存在（4.69%, 6/128），这部分患者可能无法从联合治疗中获益，但所占比例很小。

另外该研究在类器官预测临床疗效的方法学上有其他重大发现。研究团队揭示了直肠癌类器官对临床疗效预测准确性的检测时间点依赖性：随着体外检测时间点的延长，类器官预测患者临床疗效的准确性显著提高；第 9 天起 AUC 已超过 0.8，第 18 天后稳定在 0.9 以上，说明评估时间点是影响类器官预测性能的关键因素，适当延长观察期可显著提升预测能力。目前大部分文献类器官的药敏检测时间点集中在处理后第6-9天。本研究提示6-9天的检测终点可能比较短，因此需要根据实际情况来平衡时间紧迫性和预测效能，在时间允许的情况下尽可能适当延长检测时间点。团队在长时间观察直肠癌类器官干预后存活情况基础上，创新性地将类器官对干预的反应分为4种模式：快速反应型（1型）、抵抗型（2型）、缓慢反应型（3型）和复发型（4型）。其中1型和3型患者具有较好的临床疗效，2型和4型患者临床疗效较差。实际上直肠癌类器官的这四种反应模式与患者肿瘤的临床治疗反应模式有异曲同工之妙。

最后，该转化研究显示伊立替康在LARC患者的新辅助治疗中具有较大潜力，这与章真教授团队的 III 期临床试验（CinClare）结果保持一致[4]。

该研究显示直肠癌类器官对联合放化疗的体外反应可高效预测患者临床结局，且预测效果依赖于评估时间点。联合治疗中，类器官反应既表现出协同也存在拮抗作用，同时还揭示伊立替康可能成为LARC患者的新辅助治疗候选药物。这些结果凸显了类器官在癌症精准治疗中的潜力。

复旦大学放射医学研究所徐小雅、复旦大学附属肿瘤医院放疗科吕涛和中山大学肿瘤防治中心放疗科姚晔为论文共同第一作者。复旦大学附属肿瘤医院章真教授、中山大学肿瘤防治中心放疗科姚晔博士为论文共同通讯作者。

通讯作者简介

章真教授

复旦大学附属肿瘤医院放疗科主任，主任医师，博士生导师；中华医学会肿瘤放射治疗分会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会主任委员，CSCO放射治疗专委会副主任委员，中国医学装备协会副主任委员，第九届上海医学会放疗专委会主任委员

上海市抗癌协会放疗专委会主任委员，全国巾帼建功标兵，上海市领军人才，上海市三八红旗手，NCI直肠癌工作小组成员，美国NRG non-CRC委员会委员，欧洲核子研究委员会CERN顾问委员。章真教授从事消化道肿瘤的放化疗综合治疗和肿瘤个性化治疗，致力于消化道肿瘤的基础和转化性研究，在国内率先优化局部晚期消化道肿瘤治疗模式，全球首创“一站式”放疗，开发自主创新技术，积极推动消化道肿瘤精准放疗发展，承担多项国自然面上项目、申康三年行动计划重大临床项目等。发表SCI论文60多篇，总影响因子200分以上。利用结直肠癌类器官平台对预测患者药物反应开展了前沿的相关性临床研究，牵头开展多项II/III期消化道肿瘤放疗临床试验，内容涉及寡转移SBRT、放疗和免疫联合等。

通讯作者简介

姚晔博士

姚晔，甘肃张掖人。中山大学肿瘤防治中心放疗科主治医师、医学博士、助理研究员。本科毕业于武汉大学医学院，硕士毕业于武汉大学第二临床学院（师从谢丛华教授），博士毕业于复旦大学附属肿瘤医院（师从章真教授），中山大学肿瘤防治中心临床博士后。在Cell Stem Cell、Cell Reports Medicine、Radiation Research等国际学术期刊上发表多篇研究论文，主持国家自然科学基金青年项目1项、中国博士后科学基金站中和面上项目各1项。研究兴趣：消化道恶性肿瘤的基础和转化研究；肿瘤个体化治疗；肿瘤放射抵抗和正常组织放射损伤。临床专业特长：腹盆腔恶性肿瘤（直肠癌、肛管癌、尿路上皮癌、前列腺癌等）的放射治疗和综合治疗。

第一作者简介

徐小雅，复旦大学放射医学研究所高级实验师，山东省医学会类器官分会委员。2007年毕业于复旦大学，2015年7月-2016年7月美国路易斯安那州立大学干细胞中心访问学者。承担国家自然科学基金项目，中央高校自然科学项目，山东省类器官重点研发计划，参与上海市科委重点项目。主要从事类器官原代分离培养，肿瘤类器官体外药敏体系建立与临床肿瘤病人预后相关性研究。通过手术标本，活检标本和穿刺标本已建立结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，肺癌，乳腺癌，膀胱癌，肝癌等原位肿瘤类器官300余例，并进行直肠癌类器官敏感性与病人新辅助治疗预后相关性研究，成果发表于Cell Stem Cell、Cell Reports Medicine等期刊。

第一作者简介

吕涛

吕涛，女，复旦肿瘤医院住院医师，医学博士。在Cell Reports Medicine、InternationalJournalofCancer等国际学术期刊上发表多篇研究论文，参与多项国自然面上项目和1项申康三年行动计划重大临床项目，主持1项上海市抗癌协会雏鹰课题，参与书籍《类器官及其应用》部分章节的编写工作，规培期间获得上海医学院优秀住院医师和复旦肿瘤医院优秀住院医师称号。

参考文献：

[1] Le Tong, Weiyingqi Cui, Boya Zhang, Pedro Fonseca, Qian Zhao, Ping Zhang, Beibei Xu, Qisi Zhang, Zhen Li, Brinton Seashore-Ludlow, Ying Yang, Longlong Si, Andreas Lundqvist. Patient-derived organoids in precision cancer medicine. Med, 2024, 5(11):1351-1377. doi: 10.1016/j.medj.2024.08.010.

[2] Yao Y, Xu X, Yang L, Zhu J, Wan J, Shen L, Xia F, Fu G, Deng Y, Pan M, Guo Q, Gao X, Li Y, Rao X, Zhou Y, Liang L, Wang Y, Zhang J, Zhang H, Li G, Zhang L, Peng J, Cai S, Hu C, Gao J, Clevers H, Zhang Z, Hua G. Patient-Derived Organoids Predict Chemoradiation Responses of Locally Advanced Rectal Cancer. Cell Stem Cell, 2020, 26(1):17-26. doi: 10.1016/j.stem.2019.10.010.

[3] Xu X, Lv T, Yao Y, Wan J, Shen L, Xia F, Gao X, Li Y, Fu G, Deng Y, Pan M, Guo Q, Rao X, Tang P, Li X, Zhou Y, Liang L, Wang Y, Zhang J, Zhang H, Li G, Chen M, Peng J, Cai S, Gao J, Hua G, Zhang Z. Comprehensive dissection of rectal cancer organoids in responses to chemoradiation. Cell Rep Med, 2025:102397. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102397.

[4] Zhang Z, Sun X, Liu A, Zhu Y, Zhang T, Liu L, Jia J, Tan S, Wu J, Wang X, Zhou J, Yang J, Zhang C, Zhang H, He X, Cai G, Huang C, Xia F, Wan J, Zhang H, Shen L, Wang L, Zhang W, Cai S, Zhu J. Neoadjuvant chemoradiotherapy with capecitabine and irinotecan guided by UGT1A1 status in patients with locally advanced rectal cancer: 5-year update of the CinClare trial. Cancer Commun (Lond), 2025. doi: 10.1002/cac2.70058.