摘要：聚焦血液领域临床实战，直击诊疗核心难点！【通例协作】栏目以“真实世界病例”为切入点，精选复杂、疑难、罕见病例，通过「完整诊疗路径还原+多维度专家深度解谜」模式，为临床医生打造沉浸式学习场景。

聚焦血液领域临床实战，直击诊疗核心难点！【通例协作】栏目以“真实世界病例”为切入点，精选复杂、疑难、罕见病例，通过「完整诊疗路径还原+多维度专家深度解谜」模式，为临床医生打造沉浸式学习场景。

本期，医脉通特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院吴文教授分享一例治疗相关慢性粒单核细胞白血病病例并进行深入剖析，以飨读者。

病例回顾

主诉

男性，73岁，确诊左肺鳞癌7个月余，发热3天。

病史摘要

现病史

患者2019年3月于外院诊断为左肺鳞癌，予卡铂联合紫杉醇辅助化疗一疗程后于同年5月行左肺上叶肺癌根治术，未行术后辅助化疗。2019年8月患者无明显诱因下出现发热，最高39.8℃，伴咳嗽、咳痰，血检提示CRP 92mg/L(正常范围

2019年9月5日患者再次发热，体温最高38.4℃，入院检查仍未提示确切病原学感染依据。我院血常规示WBC 8.16×10⁹/L,单核细胞百分比39.1%，Hb 94g/L，PLT 74×10⁹/L。查维生素B₁₂、叶酸在正常范围，内因子抗体阴性，铁蛋白754.5ng/ml(正常范围23.9～336.2ng/ml),抗心磷脂IgM 28.2MPL(>20 MPL为阳性),ANA、ENA阴性，皮肌炎相关抗体阴性。再次行支气管镜检查示左肺下叶基底段开口狭窄，活检病理未见异型成分。予头孢西丁+左氧氟沙星抗感染，重组人促红素改善贫血、重组人血小板生成素改善血小板减少、重组人粒细胞刺激因子升白细胞等治疗，患者体温恢复正常。

2019年9月下旬，患者再次出现发热伴乏力，热峰38.3℃，少量咳嗽、咳痰，无畏寒、寒战，无头晕、头痛，无胸闷、气促，无腹痛、腹泻等不适。自服左氧氟沙星2天，体温有所下降，热峰37.8℃，后因胃部不适故停药。为明确发热原因，行PET/CT检查，示左肺上叶根治术后，术区皮下水肿伴代谢稍高，考虑术后反应性病变；左侧第4、5侧肋骨质异常伴代谢增高，考虑转移性病变。并于我院行超声引导下左锁骨上肿物细针穿刺，提示淋巴结反应性增生。予抗感染治疗后热退出院。

2019年10月18再次出现发热，用左氧氟沙星抗炎后体温逐渐恢复正常，血常规示WBC 2.2×10⁹/L，N 0.69×10⁹/L，Hb 98g/L，PLT 185×10⁹/L。于10-24、10-26分别予重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗。复查抗心磷脂抗体IgM 31.4MPL(>20 MPL为阳性)，抗β₂-糖蛋白抗体111.4SMU(正常值

2019年11月1日，患者无明显诱因下再次发热，体温最高38.9℃，伴少量咳嗽、咳痰，自服左氧氟沙星效果不佳，遂再次收住入院，骨髓涂片提示MDS可能继发感染性疾病不能除外，予静脉左氧氟沙星0.5g qd抗炎(11-05~11-19)，后改为左氧氟沙星0.5g qd口服。11-18复查血常规示WBC 2.91×10⁹/L，中性粒细胞计数1.26×10⁹/L，Hb 89g/L，予重组人粒细胞刺激因子升白细胞、重组人促红素改善贫血，后(11-20)复查血常规示白细胞及血红蛋白均有所改善。

2019年12月4日，患者无明显诱因出现发热，体温最高40℃，伴肌肉酸痛、乏力、食欲缺乏，无胸闷、气促等不适。

自发病来，患者神清，精神可，睡眠食欲不佳，小便次数较多，便秘，体重无明显变化。

既往史

健康状况一般，否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性疾病史，否认肝炎、结核等传染病史，预防接种史随社会规定。有右侧锁骨骨折手术史、左肺癌根治术史。否认输血史，否认食物、药物过敏史。

个人史

出生并生长于上海市，否认疫区、疫水接触史，吸烟50余年，1包/天，已戒烟半年。

婚育史

已婚已育。

家族史

否认家族相关遗传病史。

入院查体

T 36.6℃，P 84次/分，R 18次/分，BP 108/67mmHg。神清，轻度贫血貌，皮肤、巩膜无黄染，无瘀斑、瘀点。两肺呼吸音清，心率80次/分，律齐，无杂音。腹平软，无压痛，肝、脾肋下未及。双下肢无水肿。

辅助检查

血检结果

(2019-08-12)CRP 92 mg/L(正常范围

(2019-09-05)血常规：WBC 8.16×10⁹/L,单核细胞9.1%,单核细胞计数3.19×10⁹/L，Hb 94g/L，PLT 74×10⁹/L。维生素B₁₂、叶酸正常，内因子抗体阴性。铁蛋白754.5ng/ml(正常范围23.9～336.2 ng/ml)。抗心磷脂IgM 28.2 MPL(>20 MPL为阳性)，ANA、ENA阴性，皮肌炎相关抗体阴性。

(2019-10-18)血常规：WBC 2.2×10⁹/L，N0.69×10⁹/L，单核细胞2.9%，单核细胞计数0.72×10⁹/L，Hb 98g/L，PLT 185×10⁹/L。抗心磷脂抗体IgM 31.4 MPL(>20 MPL为阳性)，抗β₂-糖蛋白抗体111.4 SMU(正常值

(2019-11-18)血常规：WBC 2.91×10⁹/L，中性粒细胞计数1.26×10⁹/L，单核细胞1.1%，单核细胞0.91×10⁹/L，Hb 89g/L，血小板193×10⁹/L。

(2019-12-09)外周血流式：粒细胞群体中，单核细胞约占39.9%，以成熟单核为主，CD14(+)细胞中CD14(+)CD16(-)细胞约占80.1%。

(2019-10-30)骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃，粒红比3.79:1，粒系增生明显活跃，伴成熟障碍，AKP积分升高，红、巨二系增生活跃，粒、红二系可见轻度病态造血。流式：未见异常细胞。染色体：6，XY[20]。基因：TCR重排阳性。

(2019-11-21)基因进一步检查：TET2突变(VAF 50.4%)、ZRSR2突变(VAF77.1%)，JAK2 V617F、C-KIT、FLT3-ITD、FLT3-TKD、NPM1、CEBPA-C段、CEBPA-N端、N-RAS、DNMT3A-PHD、DNMT3A-催化结果域N端、DNMT3A-催化结果域C端未检测到突变。

(2019-12-09)骨髓细胞形态学：骨髓原始细胞2.5%，幼单核细胞1%，单核细胞12.5%；外周血片单核细胞45%，绝对值4.64×10⁹/L，符合CMML骨髓象。流式：0.17%异常表型T细胞[CD3(-)CD4(+)CD8(-)CD2(+)CD5+CD7(+)CD10(+)CD279(+)CD45RO(+)CD45RA(-)]，考虑T细胞淋巴瘤浸润可能。基因：CEBPA-N端、CEBPA-C端、NRAS、DNMT3A-PHD阴性。染色体：46,XY[20]。骨髓活检：造血细胞粒系(+)，伴粒系轻度核左移，及少量单核细胞，需考虑：①MDS；②MDS/MPN。

影像学检查

(2019-08-20)胸腔积液+定位彩色超声：右侧胸腔内未见明显无回声区。左侧胸腔内肺底可见无回声区，最大深度约19mm。诊断意见：左侧胸腔积液。

(2019-08-21)胸部CT(薄层)增强：左肺癌术后改变；两肺斑片条索影，右肺微小结节，左肺肺气囊；左侧胸腔积液，右侧胸膜增厚；心包增厚，主动脉及冠脉壁钙化；纵隔淋巴结显示，部分钙化；左侧部分肋骨骨质不连；附见肝S5段低密度影，S8段结节状高密度强化影，左侧肾上腺增粗。左侧甲状腺结节。

(2019-09-10)胸部CT(薄层)平扫：左肺癌术后改变；两肺斑片条索影，右肺微小结节；左侧胸腔积液，右侧胸膜增厚；心包增厚，主动脉及冠脉壁钙化；纵隔淋巴结显示，部分钙化；左侧部分肋骨骨质不连；上述改变较2019-08-21旧片相仿。附见：肝S8段密度减低影。左侧肾上腺增粗。左侧甲状腺结节。请结合临床及其他相关检查，随诊。胸腔积液+定位彩色超声：右侧胸腔内未见明显无回声区。左侧胸腔内肺底可见无回声区，最大深度约27mm。体表未标记。诊断意见：左侧胸腔积液。心脏超声：左房增大，升主动脉近端增宽，主动脉瓣退行性变伴轻度关闭不全。

(2019-09-12)颈部、锁骨上、腋下、腹股沟淋巴结、腹部脏器彩色超声：右肾结石；左肾囊性灶，考虑肾囊肿，随访；左侧锁骨上淋巴结显示；肝胆囊胰体脾未见明显异常；双侧颈部、右侧锁骨上、双侧腋窝、双侧腹股沟未见明显异常肿大淋巴结。

(2019-09-16)股骨-MRI平扫：双侧股骨中上段髓腔信号不均；双侧大腿肌群未见异常信号。腹部肿块彩色超声：临床所指处(耻骨联合上方)目前未见肿块。

(2019-09-29)PET/CT:左肺上叶根治术后，术区皮下水肿伴代谢稍高，考虑术后反应性病变；左侧第4、5侧肋骨质异常伴代谢增高，考虑转移性病变。

(2019-11-19)头颅MRI增强：所示颅脑未见异常强化灶；双侧额叶、侧脑室周围白质散在腔隙灶可能，老年脑改变。

肋骨CT三维重建平扫：左侧第4～7肋局部骨质不连并周围骨痂形成，其中第4肋骨断端略分离、错位；左肺癌术后改变；两肺斑片条索影，左侧胸腔积液，较前2019-09-10吸收减少，右肺微小结节较前相仿；心包增厚，主动脉及冠脉壁钙化；纵隔淋巴结显示，部分钙化。下肢动、静脉血管多普勒：双侧下肢动脉斑块形成，双侧下肢深静脉血流通畅。上肢动、静脉血管多普勒：双侧上肢动脉血流参数未见明显异常，双侧上肢深静脉血流通畅。

(2019-12-12)颈部、锁骨上、腋下、腹股沟淋巴结、肝、胆、胰、脾彩色超声：双侧锁骨上淋巴结显示，双侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟未见明显异常肿大淋巴结，肝内高回声肿块，考虑血管瘤可能，胆囊胰体脾未见明显异常。

(2019-05-23)肺、骨、锁骨上肿物穿刺病理检查结果：胸科医院术后病理示左肺上叶大小25cm×12cm×6cm，胸膜光滑。左上叶固有段见肿块，大小4cm×4cm×3.5cm，切面灰白，质中，界不清，局部贴胸膜，累及支气管，余肺支气管通畅，轻度气肿，另送支气管切端：碎组织。镜检：左肺上叶固有段角化型鳞状细胞癌，伴坏死，大小4cm×4cm×3.5cm，段支气管壁浸润，肿瘤抵达胸膜下，未突破脏层胸膜弹力板(PLO)。“支气管切端”、淋巴结4/5/7/10/11组未见癌转移。弹力纤维染色(-)，PDL-1(+)90%。

(2019-09-05)纤维支气管镜：左肺上叶术后残端吻合口黏膜轻度充血，左肺下叶黏膜增生、纵行皱襞，左肺下叶基底段开口狭窄，活检病理未见异型成分。

(2019-09-29)左锁骨上肿物细针穿刺活检：病例提示淋巴结反应性增生。

(2019-11-08)左侧肋骨穿刺：病理示少量胶原纤维伴钙化，未见异型成分。

初步诊断

慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML)，肺癌个人史(手术后、化疗后)；抗磷脂综合征?

治疗及转归

患者治疗情况如图36-1所示。

图36-1该患者起病以来体温(℃)、WBC(×10⁹/L)、单核细胞计数(×10⁹/L)及治疗情况

最终诊断

治疗相关性慢性粒单核细胞白血病；肺癌个人史(手术后、化疗后)。

讨论与分析

1.问题

(1)该患者CMML的诊断是否明确?是否与原发肿瘤和以前的治疗有关?

(2)TCR重排及T细胞淋巴瘤浸润可能的意义。

(3)患者抗心磷脂抗体阳性，是否合并其他自身免疫疾病?是否与肺部恶性肿瘤有关?

(4)预后与治疗。当前应如何治疗?

2.诊断

(1)单核细胞增多预示哪种诊断?是CMML、反应性单核细胞增多还是其他疾病?

首先，CMML是一种恶性造血干细胞疾病，同时具有骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN)和骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的临床和病理特征。CMML的特征是外周血单核细胞增多，伴骨髓增生异常；血细胞减少和肝脾肿大很常见。脾肿大见于多达25%的CMML患者，常伴有肝肿大、淋巴结肿大或结节性皮肤白血病细胞浸润。偶尔观察到牙龈浸润，但远少于伴单核细胞分化的AML;很少有中枢神经系统受累。全身症状(即发热、不明原因体重减轻，以及盗汗)也可见于部分CMML病例。

该患者无明显肝脾肿大，但有持续性外周血单核细胞增多，伴有骨髓增殖异常。同时伴有反复发热，临床表现符合CMML的疾病特点。

(2)如何确定患者是良性单核细胞增多还是CMML?

①通过基因突变来鉴别。

最近的研究表明，在CMML患者中，具有显著高比例的基因异常，比如TET2、SRSF2、ASXL1、NRAS、RUNX1等基因突变。

多项研究总结数据发现，CMML发病与多种基因异常事件有关，其中比较常见的是与表观遗传学相关的ASXL1、TET2,与mRNA成熟过程相关的SRSF2,以及与信号通路有关的CBL、NRAS,蛋白翻译及核小体组装相关的RUNX1(图36-2)。CMML中观察到的最常见细胞遗传异常是基因重排或7号染色体的缺失突变，以及8号染色体三体。在90%以上的疑似CMML病例中，测序9个基因(即，SRSF2、ASXL1、CBL、EZH2、JAK2、KRAS、NRAS、RUNX1和TET2)可以发现一个克隆事件。

图36-2 CMML中常见的癌基因突变

CMML是一种确切发病原因尚不明确的疾病，目前认为是通过连续的体细胞基因事件(这些事件根据达尔文原则组成不同的肿瘤细胞克隆系)而发生的，可能与多种基因变化有关。大多数CMML病例包含1种以上的克隆，并且在基因方面呈动态变化。

因为CMML和MDS中观察到的突变存在重叠，所以支配CMML表型的遗传事件是目前研究的热点。针对单个细胞克隆的测序分析提示，始祖突变(如TET2)的早期克隆优势可能是CMML区别于MDS的一个关键的致病特征。某些基因突变在CMML病例中很常见。例如，SRSF2突变和ASXL1突变在CMML中的频率都接近50%，远高于在MDS中的频率。

结合该患者2019年10月骨穿提示粒、红二系轻度病态造血，但后续骨髓象提示CMML,加之骨髓基因检测，发现伴有TET2突变，基因学检查支持该患者诊断为CMML。

②可通过形态、免疫表型鉴别。

CMML在免疫表型方面，常见有原始粒细胞表型，如CD117表达增高，CD45/SSC改变，CD13表达增高，相比较正常单核细胞及反应性单核细胞增多，CMML常在流式检测中表现为CD14(+)CD16(-)。一项研究提示，当流式细胞计显示CD14(+)CD16(-)单核细胞占总单核细胞数的94%以上时，则可以排除单核细胞增多的多项鉴别诊断。使用这一阈值时，其对CMML的敏感性和特异性分别为94%和92%。该研究方法能够准确地将CMML患者与健康供血者、反应性单核细胞增多患者或其他非CMML血液系统恶性肿瘤患者鉴别开来(图36-3)。

图36-3基于CD14和CD16表达的正常外周血、CMML和反应性单核细胞的单核细胞亚群模式

该患者2019年12月的外周血流式检测提示，粒细胞群体中有39.9%的单核细胞，CD14(+)CD16(-)细胞占CD14(+)细胞的80%，该患者免疫学检查也同样支持CMML诊断。

(3)CMML的诊断标准及鉴别诊断见表36-1及图36-4。

表36-1 CMML的诊断标准

该患者既往存在肺部恶性肿瘤病史，并曾行化疗及手术，其后出现三系减少症状，应用骨髓造血刺激因子后有所回升，后伴有单核细胞增多。现患者骨穿提示CMML,考虑患者治疗相关CMML可能大(表36-2)，那么治疗相关CMML与原发性CMML有何区别?

图36-4 外周血单核细胞病的鉴别诊断流程

表36-2 引起治疗相关CMML的常见化疗药物

治疗相关的骨髓肿瘤包括治疗相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病，通常具有更强的侵袭性和较差预后。目前，描述CMML相关环境暴露和风险的文献很有限。一项单机构研究显示，治疗相关CMML约占CMML病例的10%，其在接触化疗和(或)放射治疗后大约7年内发生。与原发性CMML相比，治疗相关CMML患者的LDH水平较高，核型异常频率较高，细胞遗传分层风险较高。基因突变分布无差异。

结合该患者既往肺部恶性肿瘤病史，并行全身性化疗，且生化检测提示乳酸脱氢酶水平升高，考虑患者诊断为治疗相关CMML诊断。但相比文献报道不同，该患者在化疗后8个月即发生CMML，间隔病程较短。

3.TCR重排及T细胞淋巴瘤浸润可能的意义

患者骨穿流式检查可见0.17%异常表型T细胞[CD3(+)、CD4(+)、CD8(-)、CD2(-)、CD5(+)、CD7(+)、CD10(+)、CD279(+)、CD45RO(+)、CD45RA(-)],考虑T细胞淋巴瘤浸润可能，同时2019年10月骨穿基因检查发现TCR基因重排，B超提示患者双侧锁骨上淋巴结增大，细针穿刺病理提示淋巴结反应性增生。

结合患者目前症状及辅助检查，T细胞淋巴瘤诊断尚不能成立，但患者异常T细胞克隆与基因突变是否为T细胞淋巴瘤的早期表现，值得注意。因TET2基因突变是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)发病过程中重要的重现性遗传学改变(图36-5),同时也常见于包括CMML在内的多种血液系统恶性肿瘤(图36-6)。

图36-5 AITL常见基因突变

图36-6 TET2基因突变在多种血液系统恶性疾病中的突变频率

4.抗磷脂综合征

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)的特征是：在持续有抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody,aPL)实验室证据的情况下，存在静脉或动脉血栓形成和(或)不良妊娠结局(表36-3)。

表36-3抗磷脂综合征诊断标准

APS分类标准纳入的aPL检测试验包括：抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody,aCL;IgG或IgM型)ELISA、抗β2糖蛋白(glycoprotein,GP)I抗体(IgG或IgM型)ELISA,以及狼疮抗凝物质(lupus anticoagulant,LA)测定。

该患者存在持续性抗心磷脂IgM抗体阳性，伴有抗β2糖蛋白(glycoprotein,GP)I抗体阳性，但该患者并无静脉或动脉血栓事件依据，故抗磷脂抗体综合征诊断不能成立。那么是何种原因可能造成患者抗磷脂抗体阳性呢?

除了原发性APS患者会出现aPL以外，以下几类个体也可能存在aPL：无其他异常、有自身免疫性疾病或风湿性疾病，以及使用过某些药物或接触过感染因子、恶性肿瘤。报道显示，在恶性肿瘤的情况下可出现aPL，包括肺、结肠、宫颈、前列腺、肾脏、卵巢、乳腺和骨的实体瘤，霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，MPN(如原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症)。以及髓系白血病和淋巴细胞白血病。

该患者存在肺部恶性肿瘤病史，并近期出现反复高热，抗感染治疗有效，综上可知，其存在抗磷脂抗体阳性的其他感染、恶性肿瘤的可能，但抗磷脂抗体综合征的诊断不能成立。

5.CMML的预后及治疗

CMML患者的总体预后较差，预期中位OS约为30个月。一部分患者最终进展为AML(图36-7)。

图36-7 CMML的疾病演变

WHO根据骨髓原始细胞百分比小于10%或是大于10%将其分为“CMML-1或CMML-2”两个亚型。CMML的自然病程和OS存在显著的临床异质性，存在多种预后评分系统，同一患者应用不同评分系统评估结果存在较大差异，不能准确判断患者预后。

前期临床研究发现，治疗相关性CMML患者中，中、高危患者比例较高，预后较差。有意思的是，与CMML预后相关的主要遗传学事件发生率，如TET2突变、DNMT3A突变、IDH1、IDH2突变的概率却无显著性差异。但在治疗相关性CMML患者中，核型异常、细胞遗传学异常比例显著增加(表36-4)。

表36-4 治疗相关性CMML及原发性CMML的比较(节选)

该患者诊断为治疗相关性CMML，但与文献报道不同的是患者肺癌化疗后8个月即发生CMML，间隔时间较短，综合考虑该患者疾病进展较快，预后差的可能大，是否由于合并高危细胞遗传学、基因学突变，有待进一步研究(图36-8)。

图36-8 治疗相关性CMML预后较差

通过前期研究数据及CMML疾病特征，存在一定比例的患者最终进展为AML。根据患者的疾病状态及一般情况，不同阶段的治疗有所区别(图36-9)。

治疗指征：除异基因造血干细胞移植以外，其他治疗不具治愈性，且未被证实可显著改变CMML的自然病程。因此，除造血干细胞移植之外的治疗仅用于有症状患者，以缓解症状。

图36-9 目前CMML的治疗策略

目前认为，进行非造血干细胞移植干预治疗的指征通常包括：

●全身症状(例如，发热和体重减轻)加重。

●器官受累(例如，症状性脾肿大、皮肤病变、肾功能不全和肺部受累)。

●血细胞计数改变(例如，白细胞增多、白细胞淤滞、血细胞减少加重，以及原始细胞百分比增加)。

对于有治疗指征的患者来说，治疗应着重于减轻症状及减少输血负担。而去甲基化药物是具有严重血细胞减少的患者或羟基脲疗效不充分患者的优选。2013年的一项临床试验研究中，入组31例患者，使用阿扎胞苷50~70mg/m²治疗7天，或者使用阿扎胞苷100 mg剂量5~7天，患者的CR率为45%，PR率为3%。中位生存期为37个月。

专家点评

该患者既往肺鳞癌诊断明确，已行手术及术后化疗。先患者出现反复发热，伴单核细胞增多，结合骨穿及实验室检查，目前治疗相关性慢性粒单核细胞白血病诊断明确。但该患者的特征在于，CMML在化疗后8个月发生，与既往报道治疗相关性CMML的发病时间有异，考虑其预后较差。该患者是否由于个体差异，或遗传背景所致，有待更多病例积累，完善多维度分析以探寻其内在机制。

参考来源：

吴文，吴敏. 血液系统复杂病 [M]. 第五章：病例36：治疗相关慢性粒单核细胞白血病.

排版：Baa

执行：Cole

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来源：灵科超声波