Cell Rep. | 南方医科大学团队开发单剂量纳米颗粒疫苗对抗猴痘感染

摘要：2022年以来，猴痘病毒（MPXV）在全球范围内持续传播，尤其是克隆IIb和Ib株的出现，让其传染性、发病率和死亡率显著上升。截至2025年2月15日，全球已报告超过12.4万确诊病例和272例死亡，波及100多个国家和地区。世界卫生组织（WHO）两次宣布猴痘

2022年以来，猴痘病毒（MPXV）在全球范围内持续传播，尤其是克隆IIb和Ib株的出现，让其传染性、发病率和死亡率显著上升。截至2025年2月15日，全球已报告超过12.4万确诊病例和272例死亡，波及100多个国家和地区。世界卫生组织（WHO）两次宣布猴痘为“国际关注的突发公共卫生事件”，呼吁加快疫苗研发。现有疫苗如MVA-BN、LC16m8和ACAM2000虽源于天花疫苗，但存在抗体衰减快、免疫缺陷人群禁忌症以及预存免疫干扰等问题，无法完全满足当前需求。猴痘病毒属于痘病毒科，与天花病毒高度同源，亟需新型疫苗提供跨保护免疫。

2025年9月30日，一项由南方医科大学、广东省疾病预防控制中心、华南农业大学等多家机构合作完成团队主导的猴痘疫苗研究在《Cell reports》杂志上发表，该研究开发出一种名为DAM-NP的“二合一”纳米粒子疫苗。研究在小鼠和兔子模型中证明，DAM-NP能诱导强劲的体液和细胞免疫响应，即使在有预存免疫的宿主中也有效。更重要的是，单剂量接种即可完全保护小鼠免于致命猴痘病毒攻击。这一发现为猴痘防控提供了潜在新工具，也为其他痘病毒疫苗设计开辟了路径。

DAM-NP疫苗的核心创新在于其结构设计。研究者选择了猴痘病毒的两个关键抗原：内膜病毒（IMV）表面的M1蛋白和外膜病毒（EEV）表面的A35蛋白。这两个抗原高度保守且免疫原性强，能在恢复期血清中诱导交叉中和抗体。团队将A35和M1串联融合成“二合一”免疫原DAM，并通过GvTagOpti/SdCatcher偶联系统不可逆共价连接到自组装的24聚体铁蛋白纳米粒子（HPF）上。AlphaFold 3预测显示，这种纳米粒子呈球形结构，直径更大，表面突出棘突，便于抗原暴露和淋巴引流。动态光散射和负染电镜证实，DAM-NP颗粒均匀、稳定，抗原性完好，能与M1特异性抗体（7D11、M1H11）和A35特异性抗体（A27D7）剂量依赖性结合，亲和力比单一DAM高100倍以上。

在BALB/c小鼠模型中，DAM-NP展现出强劲的体液免疫响应。研究使用FH002C佐剂配制疫苗，肌注0.2μg或1μg剂量。首免后14天，DAM-NP组血清中针对A35、M1和DAM的特异性IgG滴度显著高于DAM组和猴痘恢复期血清，甚至IgG1和IgG2a亚型也更高，提示平衡的Th1/Th2响应。第二次免疫后，中和抗体滴度进一步提升，对VACV-WR的PRNT50达1260-1890，与人恢复期血清相当，比DAM组高5-11倍。新西兰兔模型中，DAM-NP也诱导更高滴度中和抗体，对猴痘病毒克隆Ib株的抑制是DAM组的4倍。竞争结合实验显示，DAM-NP血清优先竞争M1表位，增强中和效力。

疫苗的保护效果在病毒攻击实验中得到验证。小鼠免疫后21天，鼻内感染VTT或致命VACV-WR（35 LD50）。对照组迅速体重减轻并100%死亡，而DAM-NP组体重恢复更快，肺病毒载量降至检测限以下，病理显示仅轻微炎症渗出。H&E染色证实，DAM-NP减少肺泡间隔增厚和炎细胞浸润，提供完全保护。更有意义的是，在预存VTT免疫的小鼠中，DAM-NP不仅不受干扰，还协同增强响应：中和滴度比DAM组高9-129倍，肺和鼻甲病毒清除更快，存活率100%。这表明预存抗体可能放大疫苗效力，适合曾接种天花疫苗人群。

单剂量DAM-NP的潜力尤为突出。小鼠单免0.2μg后，对致命猴痘病毒（5×10^5 FFU）攻击实现完全保护：体重损失最小，恢复最快，肺病毒滴度最低。流式细胞术显示，DAM-NP激活更多生发中心B细胞和滤泡辅助T细胞，促进快速抗体亲和成熟。脾细胞刺激实验中，它诱导更高IFN-γ和TNF-α阳性CD4+/CD8+ T细胞，平衡Th1/Th2响应，增强细胞免疫。相比现有疫苗需多剂，DAM-NP单剂即效，简化接种流程，适合紧急防控。