南京医科大学谢利平等研究发现S-亚硝基谷胱甘肽还原酶可作为糖尿病血管并发症的治疗靶点

摘要：2025 年 10 月 1 日，南京医科大学谢利平，季勇和哈尔滨医科大学韩艺共同通讯在ScienceTranslational Medicine在线发表题为：S-nitrosoglutathione reductase as a therapeutic tar

内皮功能障碍是糖尿病最早期的病理过程之一，也是糖尿病血管并发症的主要诱因，且通常对降糖治疗反应有限。

2025 年 10 月 1 日，南京医科大学谢利平，季勇和哈尔滨医科大学韩艺共同通讯在ScienceTranslational Medicine在线发表题为：S-nitrosoglutathione reductase as a therapeutic target for diabetic vascular complications in rodent models的研究论文。该研究发现上调的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）是与糖尿病血管并发症相关的关键因子。

在2型糖尿病患者内皮、链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠以及db/db 2型糖尿病小鼠模型中，均观察到GSNOR表达升高。在STZ诱导的1型糖尿病小鼠中，内皮GSNOR的基因缺失可促进血管生成、维持血管通透性并改善血管舒张功能。GSNOR缺陷在体外可抵抗高糖诱导的内皮功能障碍，具体表现为血管形成能力恢复、球体出芽增强、屏障完整性维持及通透性降低。机制上，GSNOR不依赖其酶活性，通过结合转录因子ETS相关基因（ERG）并经由染色体区域维持蛋白1触发其核输出，从而介导内皮功能障碍。作者合成了可选择性阻断GSNOR-ERG相互作用的口服制剂NYY-001。通过冷冻电镜解析其复合物晶体结构，确定了NYY-001与GSNOR的直接靶向关系。在STZ诱导的1型糖尿病和db/db 2型糖尿病小鼠模型中，NYY-001治疗可增强缺血后新生血管形成，并恢复外周血管系统的血管通透性。这些研究结果揭示了GSNOR-ERG复合物在糖尿病血管并发症中的机制性作用，并表明NYY-001是一种具有潜力的治疗候选药物。

糖尿病（Diabetes mellitus, DM）以慢性高血糖为特征，是一项重大的全球健康问题。根据国际糖尿病联盟（2021年）数据，约5.37亿成年人（20–79岁）患有糖尿病，预计到2045年这一数字将上升至7.83亿。糖尿病的迅速增长很可能导致糖尿病性血管并发症相应激增，例如外周动脉疾病、肾病和动脉粥样硬化。目前，降糖疗法对这些糖尿病并发症的益处有限，凸显了寻找新治疗靶点与策略的迫切性。内皮是覆盖血管腔的单层内皮细胞，直接暴露于糖尿病的病理环境因素中。内皮功能障碍被认为是糖尿病血管并发症的关键诱因，其特征包括异常血管生成、血管通透性增加以及血管张力受损。因此，针对内皮进行干预可能成为糖尿病血管并发症的潜在治疗策略，可作为旨在改善代谢控制的常规疗法的补充。

S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）属于醇脱氢酶家族，主要负责代谢S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）。GSNOR在大多数脊椎动物中高度保守，并参与多种疾病的发生发展，包括哮喘、心脏重塑、囊性纤维化和脑缺血。有证据表明，在肥胖状态下，GSNOR相关蛋白质S-亚硝基化可导致肝细胞胰岛素抵抗。此外，药理学抑制GSNOR已被证明能够对糖尿病相关脑卒中发挥保护作用，并促进内皮依赖性血管舒张，提示其可能作为潜在的治疗干预靶点。本研究进一步确认GSNOR在糖尿病血管并发症及内皮功能障碍中具有介导作用。