Sci Adv丨邓敏团队及合作者揭示前列腺癌“合成致死”新机制，拓展PARP抑制剂应用范围

摘要：前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的第五大原因。虽然针对雄激素受体通路的药物（如恩杂鲁胺、阿比特龙）在初期治疗中有效，但耐药性问题几乎不可避免，导致绝大多数患者最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 mCRPC 预后极差，中位总生存期仅为 31

前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的第五大原因。虽然针对雄激素受体通路的药物（如恩杂鲁胺、阿比特龙）在初期治疗中有效，但耐药性问题几乎不可避免，导致绝大多数患者最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 mCRPC 预后极差，中位总生存期仅为 31 至 36 个月，因此临床治疗面临巨大挑战，亟需开发新的靶向治疗策略。

PARP 抑制剂通过 “ 合成致死 ” 机制发挥抗肿瘤作用。它能特异性抑制 PARP1/2 酶的功能，将其捕获在 DNA 损伤位点，阻碍单链断裂修复，进而导致双链断裂的积累。在同源重组修复功能缺陷的癌细胞中（如携带 BRCA1/2 突变），这些 DNA 损伤无法被有效修复，最终引发基因组不稳定和细胞死亡。基因组学研究显示， 20-30% 的转移性前列腺癌存在 DNA 损伤反应通路基因的突变，使其可能对 PARP 抑制剂敏感。临床研究已证实，奥拉帕利等 PARP 抑制剂能为携带 BRCA1/2 突变的 mCRPC 患者带来显著生存获益。然而， PARP 抑制剂的应用存在明显局限： BRCA1/2 突变仅在 10%-15% 的 mCRPC 患者中出现，这极大限制了 PARP 抑制剂的广泛应用。因此，探索针对无 BRCA 突变 mCRPC 患者的新治疗策略，已成为当前前列腺癌研究领域的关键课题。

2025 年 10 月 10 日，中国医学科学院肿瘤医院邓敏，李晔雄，北京医院钟秋子，美国妙佑医疗国际LouZhenkun共同通讯在 Science Advances 在线发表题为

Targeting the ATM-TRMT10A-BRCA1 Axis Confers Synthetic Lethality to PARP3 Inhibition in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer的研究论文，首次揭示了tRNA甲基转移酶TRMT10A在调控同源重组（HR）修复及PARPi敏感性中的关键作用。

研究发现， TRMT10A 在 mCRPC 组织中显著高表达，且其表达水平与患者不良预后相关。机制上， DNA 损伤激酶 ATM 可磷酸化 TRMT10A 的第 28 位丝氨酸，促进其与 BRCA1 结合，进而推动 BRCA1 向 DNA 损伤位点的招募，保障 HR 修复顺利进行。去泛素化酶 USP10 通过稳定 TRMT10A 蛋白，间接调控 HR 修复能力。使用 USP10 抑制剂 Spautin-1 可诱导 TRMT10A 降解，破坏 BRCA1 招募，诱发 “BRCAness” 表型，从而增强前列腺癌细胞对 PARPi 的敏感性。在细胞系、 CDX 及 PDX 模型中， Spautin-1 与 Olaparib 联合治疗均表现出显著的协同抗肿瘤效果，且系统毒性评估显示联合用药安全性良好。

（左）在 DNA 损伤发生后， TRMT10A 在 Ser28 位点被 ATM 磷酸化，磷酸化的 TRMT10A 介导 BRCA1 的相互作用并将其招募到 DNA 损伤位点。在去势抵抗性前列腺癌（ mCRPC ）中， USP10 稳定并上调 TRMT10A ，促进同源重组修复（ HR ）并导致 PARP 抑制剂的耐药性。（右） USP10 抑制剂的治疗诱导 TRMT10A 降解，抑制 BRCA1 招募，抑制同源重组修复，并在 PARP 抑制剂作用下产生合成致死效应。

综上，本研究首次揭示了ATM-TRMT10A-BRCA1轴在DNA损伤应答中的新功能，也为无BRCA突变的mCRPC患者提供了潜在的治疗新策略：通过靶向USP10-TRMT10A通路诱导HR缺陷，扩展PARPi的受益人群，推动前列腺癌精准治疗的发展。

中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科邓敏教授、李晔雄教授、北京医院放疗科钟秋子教授和美国妙佑医疗国际 Lou Zhenkun 教授为共同通讯作者。中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科杨颖博士后和新疆医科大学第一附属医院刘强大夫为共同第一作者。

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