摘要：红枫湾APP：加利福尼亚大学洛杉矶分校的Sebastian P.Fuchs及其团队在《自然通讯》上发表的最新研究表明，利用腺相关病毒（AAV）载体长期递送广泛中和抗体（bnAbs）是一种潜在的HIV功能性治愈和长期预防的新方法。

红枫湾APP：加利福尼亚大学洛杉矶分校的Sebastian P.Fuchs及其团队在《自然通讯》上发表的最新研究表明，利用腺相关病毒（AAV）载体长期递送广泛中和抗体（bnAbs）是一种潜在的HIV功能性治愈和长期预防的新方法。

已有多项研究证明，AAV递送的bnAbs和类似抗体的分子可以保护免受免疫缺陷病毒感染，并能持久控制病毒复制。例如Fuchs团队就已在七只感染HIV的猴子中实现了功能性治愈，其中包括“迈阿密猴”，该猴在AAV载体给药后已超过9年无病毒血症。

然而，宿主的抗药物抗体（ADA）反应严重限制了这些抗HIV bnAbs的持续递送，成为该方法广泛应用于人类的最大障碍。Fuchs团队曾探索多种策略（如改造 AAV 基因组、衣壳，诱导器官或黏膜耐受等）来克服AAV-bNAb投递中的ADA问题，但效果有限。

在最新研究中，Fuchs团队选择免疫抑制剂雷帕霉素（Sirolimus）作为潜在解决方案。

雷帕霉素是一种常用于器官移植后抗排斥反应和治疗特定癌症的药物，其主要作用机制是通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，从而抑制T细胞和B细胞的活化和增殖，达到免疫抑制的效果。其在患有卡波西肉瘤以及在接受肾脏移植的HIV感染者中也被证明是安全的。

小鼠实验：验证雷帕霉素的有效性

为确定延长短暂雷帕霉素治疗是否能预防AAV载体递送的免疫原性bnAb引发的ADA，Fuchs团队首先在10只在免疫功能健全的小鼠中进行了概念验证——小鼠接受AAV载体投递抗HIV bNAb 3BNC117后，短暂给予雷帕霉素治疗。

研究发现，短暂给予雷帕霉素可在小鼠中实现抗HIV bnAb 3BNC117的持续长期递送，且未检测到ADA。表明短暂雷帕霉素治疗可以诱导对AAV载体表达的bNAb产生免疫耐受。

恒河猴实验：进一步验证与优化

为了将该方法推进至临床应用，研究团队进一步在5只未感染HIV且 AAV9 阴性的恒河猴中进行了验证——使用AAV载体投递了三种具有不同靶点和免疫原性的抗HIV bNAbs（3BNC117、10-1074和PGT145），并在同时或之前，对恒河猴进行短暂的雷帕霉素治疗。

研究发现，15次bnAbs递送中有12次成功，成功率高达80%，且在停药后所有动物中均持久保持成功。试验结果强烈支持在SHIV感染的猴子中继续研究，并将这种方法应用于人类，以实现全球范围内的使用。

研究结论

雷帕霉素已获批且在 HIV 患者中安全，AAV 载体安全性有目共睹，二者结合为HIV防治提供了“单次注射、长期起效” 的新方案。

未来的研究需要进一步探索雷帕霉素治疗的最佳持续时间和剂量，以及联合其他免疫调节剂能否提升效果；同时在SHIV感染恒河猴中开展后续研究，为人体试验铺路。

随着该方案的进一步完善，AAV载体投递bNAb有望成为未来实现HIV功能性治愈和长期预防的重要手段。

来源：健康问答。