摘要：当华盛顿大学圣路易斯医学院的研究团队在小鼠大脑中敲除一种名为REV-ERBα的生物钟蛋白时，意外发现小鼠大脑中有害的tau蛋白聚集减少了40%，神经细胞死亡数量下降35%——这个发表在《Nature Aging》上的研究结果，为阿尔茨海默病（AD）治疗开辟了全
当华盛顿大学圣路易斯医学院的研究团队在小鼠大脑中敲除一种名为REV-ERBα的生物钟蛋白时，意外发现小鼠大脑中有害的tau蛋白聚集减少了40%，神经细胞死亡数量下降35%——这个发表在《Nature Aging》上的研究结果，为阿尔茨海默病（AD）治疗开辟了全新路径：通过调控人体昼夜节律，或许能从根源上延缓大脑退化。
这场围绕“生物钟与阿尔茨海默病”的研究突破，并非孤例。在中国，中科院上海药物研究所已针对昼夜节律紊乱与AD的关联开展临床前研究，复旦大学附属华山医院更是启动了“光疗调节生物钟改善AD患者认知功能”的二期临床试验。在全球AD治疗药物研发屡屡受挫的背景下，中美两国科学家正从“生物钟调控”这一交叉领域，寻找破解 neurodegenerative疾病的密钥。
锁定REV-ERBα：生物钟蛋白成AD治疗新靶点
华盛顿大学的这项研究，源于一个长期被忽视的临床现象：超过60%的阿尔茨海默病患者会出现昼夜节律紊乱，表现为夜间失眠、白天嗜睡，而这种紊乱往往在记忆衰退等典型症状出现前5-10年就已发生。“这不是简单的‘生病导致睡不好’，更可能是‘睡不好加速生病’。”研究负责人、华盛顿大学神经学教授Erik Musiek解释道。
团队将目光聚焦于生物钟的核心调控蛋白REV-ERBα。这种蛋白如同人体“昼夜节律开关”，白天抑制、夜间激活，通过调控代谢、炎症等通路维持生理平衡。此前研究已发现，REV-ERBα在AD患者大脑中的表达量比健康人高30%，但它如何影响AD进展一直不明确。
基因敲除实验首次揭示了关键机制。研究团队设计了两组实验：
1. 对AD模型小鼠全身敲除REV-ERBα基因，结果显示小鼠大脑中NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，一种维持细胞能量代谢的关键分子）水平提升50%，tau蛋白聚集减少40%，神经炎症指标（如IL-6、TNF-α）下降25%；
2. 仅在小鼠大脑的星形胶质细胞（中枢神经系统中数量最多的胶质细胞，负责维持神经细胞微环境）中敲除该基因，同样观察到NAD+升高和tau蛋白减少——这证明星形胶质细胞中的REV-ERBα是影响AD进展的关键“节点”。
进一步研究发现，REV-ERBα通过“NFIL3-CD38轴”调控NAD+水平。简单来说，过度活跃的REV-ERBα会促进NFIL3蛋白表达，而NFIL3又会激活CD38酶——这种酶会持续分解NAD+，导致大脑中NAD+含量不足，神经细胞能量代谢紊乱，最终引发tau蛋白异常聚集和神经细胞死亡。当REV-ERBα被抑制时，CD38酶活性降低，NAD+得以保留，神经细胞的“能量供应”和“DNA修复能力”恢复正常。
药物干预实验验证了治疗潜力。研究团队使用一种新型REV-ERBα抑制剂（此前已在帕金森病模型中显示出神经保护作用）对AD小鼠进行治疗，每周给药3次，持续8周。结果显示，小鼠大脑中NAD+水平提升45%，tau蛋白聚集减少35%，在水迷宫实验中的记忆表现提升20%——效果与基因敲除实验相当，且未观察到明显副作用（如肝肾功能异常）。
“这是首次明确生物钟蛋白通过代谢通路影响AD进展，为AD治疗提供了全新的‘非淀粉样蛋白、非tau蛋白’靶点。”Erik Musiek强调，与传统针对AD病理产物的药物不同，调控REV-ERBα更像是“修复大脑的基础生理功能”，从根源上延缓 neurodegeneration。
中国的“生物钟抗AD”探索：从基础研究到临床应用
当美国团队在实验室中破解REV-ERBα的作用机制时，中国科学家已在“生物钟与AD”领域走出了“基础研究-技术转化-临床应用”的完整链条。截至2025年10月，中国已有3项针对“生物钟调控改善AD”的临床试验在国家药监局登记，研究方向涵盖药物干预、光疗调节和中医调理，形成了与美国不同的技术路径。
中科院上海药物研究所的“小分子药物研发”走在前列。该所李英研究员团队并非直接针对REV-ERBα，而是聚焦于另一种生物钟核心蛋白CLOCK。他们发现，AD患者大脑中CLOCK蛋白的“乙酰化修饰”水平降低，导致其调控的昼夜节律基因（如Per2、Cry1）表达紊乱，进而加剧神经炎症。
基于这一发现，团队筛选出一种名为“SC-001”的小分子化合物，可通过激活SIRT1酶促进CLOCK蛋白乙酰化。在AD小鼠模型中，SC-001治疗12周后，小鼠昼夜节律紊乱改善，大脑中炎症因子（如IL-1β）水平下降30%，淀粉样蛋白沉积减少25%，记忆功能提升18%。目前，SC-001已完成临床前研究，即将进入一期临床试验，成为中国首个自主研发的“生物钟调控类AD候选药物”。
复旦大学附属华山医院的“光疗临床研究”贴近临床需求。与药物干预不同，光疗通过非侵入方式调节生物钟，更适合AD早期患者。华山医院神经内科郁金泰教授团队开展的“蓝光干预改善AD患者认知功能”二期临床试验，已招募120名轻度AD患者，采用波长460nm的蓝光照射（每天早上8-10点照射30分钟，持续12周）。
初步结果显示，光疗组患者的昼夜节律紊乱评分（如睡眠效率、夜间觉醒次数）改善30%，脑脊液中tau蛋白水平下降15%，简易精神状态检查表（MMSE）评分提升2分（提示认知功能改善）——效果与美国REV-ERBα抑制剂相当，但安全性更高（无药物副作用）。郁金泰教授解释：“蓝光通过视网膜-下丘脑通路调节松果体分泌褪黑素，间接纠正生物钟紊乱，同时抑制小胶质细胞活化（神经炎症的关键环节），从而延缓AD进展。”
中医科学院的“时辰疗法”展现特色优势。中医理论中的“子午流注”认为，人体脏腑功能随昼夜节律变化，AD的发生与“心肾不交、昼夜失序”密切相关。基于此，中医科学院针灸研究所景向红团队开展了“申时针灸干预AD”的临床研究，选择每天15-17点（申时，中医认为此时膀胱经气血旺盛，与脑功能密切相关）对AD患者进行百会、神门等穴位针灸，每周3次，持续12周。
在纳入60名患者的随机对照试验中，针灸组患者的睡眠质量提升25%，记忆功能评分提升1.8分，脑脊液中NAD+水平提升20%——机制研究显示，申时针灸可通过调节迷走神经活性，间接改善生物钟基因表达，促进NAD+合成。这种结合中医理论的生物钟调控方式，为AD治疗提供了独特的“中国方案”。
此外，中国在“生物钟标志物”研究上也取得突破。北京协和医院神经科张振馨教授团队通过对1000名AD高危人群（如轻度认知障碍患者）的随访发现，血液中“Per2基因甲基化水平”可作为预测AD发生的生物标志物——甲基化水平异常的人群，未来5年发展为AD的风险是正常人群的3.2倍。这一发现已被用于AD早期筛查，为“生物钟调控干预”提供了精准的“介入时机”。
中美研究对比：靶点差异背后的科学逻辑
美国聚焦REV-ERBα、中国主攻CLOCK和光疗——中美两国在“生物钟抗AD”领域的研究差异，并非偶然，而是源于对“生物钟与AD关联机制”的不同理解，以及科研传统和临床需求的差异。
靶点选择的差异反映了研究思路的不同。美国团队更侧重“代谢通路”：REV-ERBα的核心功能是调控代谢和炎症，而NAD+代谢紊乱是AD的早期事件之一，因此从“修复代谢”切入，更符合美国生物医学“靶点-通路-药物”的传统研发逻辑。中国团队则呈现“多元布局”：既关注CLOCK蛋白的“表观遗传修饰”（更贴近基因表达调控），也重视光疗、针灸等“非药物干预”（更符合中国临床对“安全、无创”的需求），这种布局与中国“中西医结合”的医疗特色和“精准医学”的发展战略密切相关。
技术转化的路径差异体现了资源优势的不同。美国在“小分子药物研发”上具有传统优势，华盛顿大学团队使用的REV-ERBα抑制剂，是与制药公司合作开发的“临床前候选药物”，可快速推进至临床试验；而中国在“非药物干预”和“中医特色疗法”上更具优势，光疗设备的研发（如上海联影医疗的智能蓝光治疗仪）、针灸标准化方案的制定，都能依托国内成熟的医疗器械产业和中医临床体系快速落地。
临床应用的侧重差异源于患者需求的不同。美国AD患者以中晚期为主，因此研究更关注“延缓 neurodegeneration”（如减少tau蛋白聚集、保护神经细胞）；中国AD患者中早期比例较高（约占60%），且患者和家属更重视“安全性”和“生活质量改善”（如改善睡眠、提升日常认知功能），因此光疗、针灸等非药物干预更受青睐。这种差异也导致中美临床试验的“终点指标”不同：美国多以“tau蛋白水平变化”为主要终点，中国则更关注“认知功能评分”和“睡眠质量改善”。
不过，中美研究也存在明显的互补性。例如，中国的“生物钟标志物”研究可为美国的药物临床试验提供“精准入组标准”，而美国对REV-ERBα代谢通路的解析，也为中国光疗、针灸的作用机制研究提供了参考。目前，中美团队已启动合作，计划开展“REV-ERBα抑制剂联合光疗治疗AD”的跨国临床试验，探索“药物+非药物”联合干预的协同效应。
未来展望：生物钟调控能否破解AD治疗困局？
阿尔茨海默病是全球最棘手的 neurodegenerative疾病之一。据世界卫生组织统计，2025年全球AD患者已达6000万，而传统针对淀粉样蛋白和tau蛋白的药物临床试验成功率不足10%——在这一背景下，“生物钟调控”成为AD治疗领域的“新希望”，但要实现临床突破，仍需解决三大关键问题。
首先是“干预时机”的精准化。无论是REV-ERBα抑制剂还是光疗，在AD早期（如轻度认知障碍阶段）使用效果更明显，而在中晚期（大量神经细胞死亡后）效果有限。因此，未来需要结合“生物钟标志物”（如中国发现的Per2基因甲基化水平）和传统AD标志物（如脑脊液淀粉样蛋白），建立“早期筛查-风险分层-精准干预”的体系，确保在最佳时机启动治疗。
其次是“干预方式”的个体化。不同AD患者的生物钟紊乱类型不同：有的表现为“节律相位延迟”（晚睡晚起），有的表现为“节律振幅降低”（昼夜活动差异小），还有的表现为“节律碎片化”（睡眠-觉醒周期紊乱）。未来需要根据患者的具体紊乱类型选择干预方式：例如，相位延迟患者适合使用晨光疗，振幅降低患者适合使用REV-ERBα抑制剂，而碎片化患者可能需要“药物+光疗”联合干预。
最后是“长期安全性”的验证。生物钟是人体最基础的生理系统，长期调控可能会带来未知副作用。例如，过度抑制REV-ERBα可能导致代谢紊乱（如血脂升高），长期蓝光照射可能损伤视网膜。因此，未来的临床试验需要延长随访时间（如5年以上），全面评估干预措施对心血管、代谢、视觉等系统的长期影响，确保“有效且安全”。
尽管挑战重重，但“生物钟调控抗AD”的研究意义重大。正如Erik Musiek所说：“这不仅为AD治疗提供了新靶点，更重新定义了AD的发病机制——它不是一种单纯的大脑疾病，而是全身生理节律紊乱在大脑的集中体现。”在中国，郁金泰教授也认为：“随着‘生物钟标志物’和‘个体化干预’技术的成熟，未来5-10年，生物钟调控可能成为AD早期治疗的‘标准方案’之一。”
从美国实验室的REV-ERBα蛋白，到中国医院的蓝光治疗仪和针灸针，人类对抗阿尔茨海默病的战场正从“靶向病理产物”转向“修复生理节律”。这场跨越太平洋的科研协作，或许终将为千万AD患者带来“逆转记忆衰退”的希望——毕竟，当人体的“生物钟”回归正常，大脑的“衰老时钟”或许也能随之放缓。
来源：健康生活推荐知识