杜新教授、李晓清教授、彭浩宇医生：匹妥布替尼联合方案治疗老年高危DLBCL患者获快速缓解

摘要：Richter转化弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL-RT）和原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是临床上极具挑战性的B细胞恶性肿瘤。尽管近年来靶向药物、免疫治疗等手段不断涌现，但部分患者仍面临耐药、复发或治疗相关毒副作用等困境

Richter转化弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL-RT）和原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是临床上极具挑战性的B细胞恶性肿瘤。尽管近年来靶向药物、免疫治疗等手段不断涌现，但部分患者仍面临耐药、复发或治疗相关毒副作用等困境1-2。尤其是伴有TP53突变、CD20丢失或MCD亚型等高危因素的患者，预后较差，亟需更高效、安全的治疗策略。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等新型治疗方式的联合应用，为这类患者带来了新的希望。匹妥布替尼作为全球首个获批的非共价BTKi，在B细胞恶性肿瘤患者中显示出了良好的疗效与安全性3。在此，医脉通特邀深圳市第二人民医院李晓清教授和彭浩宇医生各分享1例接受匹妥布替尼治疗的淋巴瘤患者的诊疗经过，并邀请深圳市第二人民医院杜新教授、李晓清教授和彭浩宇医生对上述病例做精彩点评。

病例1：匹妥布替尼联合方案桥接/维持治疗1例DLBCL-RT患者达PR

患者，男，72岁

现病史：2017年患者常规体检发现腹部淋巴结肿大，淋巴结穿刺活检示：（右侧腋窝淋巴结）淋巴组织增生性改变，淋巴瘤可疑，免疫组化结果：CD3（部分+），CD20（+），Ki67（20%+），CD21（-），CyclinD1（-），CD5（-），CD10（-），CD23（+），CD19（+）。确诊“慢性淋巴细胞性白血病”，后续治疗过程详见表1。2025-02-11复查PET-CT，提示Richter转化，考虑肿瘤较前进展，遂入院治疗。

表1 患者既往治疗经过

注：GB：奥妥珠单抗+苯达莫司汀；Ven-G-Pola：维泊妥珠单抗+奥妥珠单抗+维奈克拉；G+Pola+CHP：奥妥珠单抗+维泊妥珠单抗+环磷酰胺+多柔比星脂质体+泼尼松；PMR：部分代谢缓解

既往史：糖尿病史18年，目前血糖控制尚可。

影像学检查

PET-CT（2025-02-11）：1.肝脏新增多发低密度灶，腹膜后腹主动脉旁软组织较前增厚，纵隔1组、腹主动脉旁新增肿大淋巴结，右侧盆壁后淋巴结较前稍大，以上均伴明显糖代谢增高，Richter转化？请结合临床；2.纵隔（2R、4R），双侧肺门及右侧髂肌旁多个增大淋巴结，部分较前减小，糖代谢较前稍减低；脾大、脾脏内数个低密度灶，未见糖代谢异常，较前减少。

图1 患者PET-CT表现（2025-02-11）

病理检查

骨髓穿刺活检（2025-02-17）：未见异常B淋巴细胞增多。

免疫组化（2025-02-24）：（肝左叶肿物、右侧髂窝淋巴结，穿刺活检）CD20（-，丢失），CD19（+），CD30（-），CD5（个别阳性），P53（+，60-70%，提示突变），Ki-67（+，75%）。侵袭性大B细胞淋巴瘤，侵犯/累及肝脏组织及脂肪组织等；结合病理形态改变、免疫标记结果及临床病史，符合慢性淋巴细胞白血病向弥漫大B细胞淋巴瘤转化（即Richter syndrome）。

FISH检测（2025-2-25）：检测DLBCL套餐中P53/CEP17基因缺失阳性，CDKN2A/CEP9基因缺失阳性；其余探针均阴性，且MYC、BCL2和BCL6都存在基因扩增。

IgH体细胞高突变分析（2025-2-25）：IGH克隆性重排为未突变型，预后不良。

诊断

弥漫大B细胞淋巴瘤（Richter转化，CD20丢失，IVA期，TP53/NOTCH1突变，IgH重排类型IGHV5-51）

本次治疗经过

经专家会诊，建议CAR-T治疗，可考虑桥接匹妥布替尼+Pola+Gemox（匹妥布替尼+维泊妥珠单抗+吉西他滨+奥沙利铂）方案化疗。

2025-03-03顺利完成淋巴细胞采集，2025-03-04腹部B超示：肝内可见密布多个大小不等的低回声结节，较大者约46×38mm（右叶）。

自2025-03-04起，予匹妥布替尼200mg qd单药治疗。2025-3-12复查腹部B超：肝内可见密布多个大小不等的低回声结节，较大者约35×26mm（右叶）较2025-03-03肿瘤缩小近50%，且患者无药物相关不良事件，疗效尚可。

2025-03-18行维泊妥珠单抗90mg抗肿瘤治疗，因家属拒绝未行Gemox方案化疗。

2025-03-27开始FC方案清淋治疗（环磷酰胺+氟达拉滨），2025-04-01回输CD19 CAR-T细胞，回输后出现1级细胞因子释放综合征（CRS），予托珠单抗治疗后好转，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。2025-05-08复查PET-CT，疗效评估达部分缓解（PR）。

在CAR-T治疗期间暂停使用匹妥布替尼。2025-6-1恢复用药，目前患者匹妥布替尼单药（200mg qd）维持治疗中。

图2 治疗后CAR-T细胞扩增情况

图3 匹妥布替尼联合CAR-T治疗前后患者的PET-CT表现

病例2 匹妥布替尼联合方案治疗1例PCNSL患者达PR

一般情况

患者，女，71岁

现病史：患者于2025-02出现右侧肢体无力，外院考虑“脑梗死”，至华中科技大学协和深圳医院就诊。住院期间行泌尿系增强CT，提示胸12-腰2椎体水平右侧腹膜后存在肿瘤性病变，与右侧肾上腺分界欠清。住院期间患者出现进行性嗜睡，难以叫醒，间断低热。2025-03-22转入我院泌尿外科，予心电监护、吸氧、补液抗感染治疗等治疗，患者仍神志昏迷，咳痰能力差，双肺满布痰鸣音，存在痰堵窒息风险，遂2025-03-22转入ICU。2025-03-23行气管插管接呼吸机辅助通气，予抗感染治疗、利妥昔单抗联合甲泼尼龙冲击治疗，后转至我科进一步诊治。

既往史：高血压病史，目前服用苯磺酸氨氯地平片，血压控制一般。

查体：入院时患者神志昏迷，气管切开接高流量氧疗。双侧瞳孔等圆等大，瞳孔2.0mm，对光反射迟钝。双肺呼吸音粗，双侧肺可闻及湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部柔软，肠鸣音减弱。左侧巴氏征阳性。四肢肌力肌张力查体不合作。

实验室检查

血常规：WBC 5.97×1099/L。

生化：ALT 89.6U/L↑，LDH 1809U/L↑，铁蛋白2055.0ng/mL↑，IL-2R 7113.00U/mL↑。

痰液细菌培养：鲍曼不动杆菌阳性。

影像学检查

胸腹增强CT（2025-4-8）：双肺散在多发炎性病变，双肺局部膨胀不全，双侧少量胸腔积液；腹膜后巨大占位（76×101×124mm)，性质、来源待定。

图4 患者胸腹CT表现

磁共振弥散成像DWI（2025-05-08）：颅内多发异常信号，病变多位于深部脑白质及核团区，较前范围明显增大，结合病史，不除外转移可能。

图5 患者颅脑MRI表现

病理检查

分子病理结果（2025-04-22）：BCL6断裂（FISH）（-），BCL2断裂（FISH）（-），C-MYC断裂（FISH）（-）；

肿瘤细胞免疫组化结果：AE1/AE3（-），LCA（+），Vimentin（少量+），CD20（+），CD3（-），CD5（-），Bcl-2（+），Bcl-6（+），CD10（+/-），MUM-1（+），CD19（+），Ki-67（热点区90%+），CD21（-），CyclinD1（-），CD30（-），C-MYC（20%+），CD56（-），GranzymeB（-），TIA-1（-），CD4（-），CD8（-），ALK（-）；原位杂交结果：EBER（-）。（腹膜后肿物，穿刺）结合免疫组化结果，符合弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，NOS），非GCB型（Hans分型），肿瘤进展累及中枢。

诊断

弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB型，IV期B，IPI 5分，MCD亚型，中枢、肾上腺累及）

脑梗死恢复期

治疗历程

入我科后，患者反复发热，感染指标升高，细菌培养结果提示多重耐药，予抗感染、对症支持治疗后好转。

感染控制后，于2025-04-24鞘内注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松，于2025-04-26予利妥昔单抗+维泊妥珠单抗+依托泊苷+匹妥布替尼200mg qd方案化疗，期间复查颅脑核磁提示脑部病变范围较前增大，考虑肿瘤进展累及中枢，于2025-05-15予甲氨蝶呤治疗，因输注后出现高血压急症，遂暂停甲氨蝶呤输注。

排除禁忌症后于2025-5-17、2025-6-7予RMT-Pola（利妥昔单抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺+维泊妥珠单抗）+匹妥布替尼方案。分别于2025-6-30、2025-7-21予RMT-Pola（利妥昔单抗+甲氨蝶呤+塞替派+维泊妥珠单抗）+匹妥布替尼方案。治疗后患者症状体征较前改善：神志逐渐好转，现已意识清醒；瞳孔等圆等大，对光反射灵敏；咳嗽、咳痰较前减轻；左侧肢体肌张力可，肌力Ⅲ级，右侧肢体肌张力高，肌力Ⅱ级。颅脑DWI见肿瘤病灶较前缩小，PET-CT提示疗效达PR。

专家点评

杜新教授

当前，DLBCL-RT和PCNSL的治疗仍面临巨大挑战，传统化疗方案疗效有限且毒性显著1,4。匹妥布替尼作为新一代BTKi，在多种B细胞恶性肿瘤中均表现出良好的疗效和安全性，为难治性患者提供了新的选择。Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究5显示，匹妥布替尼治疗DLBCL-RT患者的总缓解率（ORR）达50.0%，且无论患者既往是否接受过治疗，均能从中获益。患者的中位持续缓解时间（mDoR）为7.4个月，中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，中位总生存期（mOS）为12.5个月。此外，在PCNSL治疗领域，多项研究表明，含BTKi的联合治疗方案同样具备卓越的疗效，为该类患者带来了新的希望6-8。未来应开展大规模前瞻性临床研究，积极探索匹妥布替尼在难治性淋巴瘤治疗领域的全新应用模式，最终推动治疗策略的革新与临床实践的优化。

李晓清教授

本例老年DLBCL-RT患者，既往多线治疗（包括伊布替尼、泽布替尼、维奈克拉、维泊妥珠单抗及格菲妥单抗等）后仍进展，且伴有TP53突变、CD20丢失等不良预后因素。此次采用匹妥布替尼联合维泊妥珠单抗桥接CD19 CAR-T治疗的策略，显示出快速且显著的肿瘤缓解。患者在匹妥布替尼单药治疗一周后肝脏病灶即缩小近50%，提示该药具有较强的单药抗肿瘤活性。后续CAR-T回输后仅发生1级CRS，安全性可控，最终达到PR，体现了匹妥布替尼在降低肿瘤负荷、改善微环境、增强CAR-T疗效方面的潜在价值9。一项小样本的研究显示，使用匹妥布替尼桥接后，CAR-T细胞的多功能性（PFA）和多功能强度指数（PSI）均有升高趋势，提示匹妥布替尼可以改善CAR-T细胞的功能10。综上，BTKi联合CAR-T的治疗策略为DLBCL-RT患者提供了新的治疗思路，尤其是在缺乏CD20表达的情况下仍可使患者获益，值得进一步探索。

彭浩宇医生

本例老年PCNSL患者，病变累及中枢和肾上腺，同时合并多重耐药菌感染，入院时已出现意识障碍，整体病情复杂危重，传统化疗应用受限。近期有学者报道，3例Bing-Neel综合征（BNS）患者经匹妥布替尼治疗后均取得了≥PR的疗效，提示匹妥布替尼在累及中枢的B细胞恶性肿瘤治疗中具有潜在价值11。基于此，本例患者一线治疗选择含匹妥布替尼的联合方案（联合利妥昔单抗、维泊妥珠单抗、甲氨蝶呤、替莫唑胺等）。治疗后患者神经系统症状明显改善，影像学评估达PR。另外，尽管患者体能状态较差，但对匹妥布替尼的耐受性良好，未出现任何不良反应。该病例进一步提示，匹妥布替尼联合多种靶向药物及鞘内化疗，可能是高龄、高危PCNSL患者的一种有效且相对安全的治疗选择。