摘要：靶向 PD-1 与 CTLA-4 的免疫检查点阻断疗法在 过去二十年改变了 肿瘤治疗 的格局 ，但其临床响应率不均且毒副作用频发，驱动了针对 LAG-3 、 TIGIT 及 SIRPα-CD47 等 “ 第二代 ” 检查点的探索。然而，多数新靶点药物的研发在临

靶向 PD-1 与 CTLA-4 的免疫检查点阻断疗法在 过去二十年改变了 肿瘤治疗 的格局 ，但其临床响应率不均且毒副作用频发，驱动了针对 LAG-3 、 TIGIT 及 SIRPα-CD47 等 “ 第二代 ” 检查点的探索。然而，多数新靶点药物的研发在临床阶段折戟沉沙，这揭示了我们对免疫检查点本身及其干预策略的认知存在较大盲区。近年来对这些检查点的分子调控、细胞间互动及药物作用的深入解析，正揭示出传统 “ 简单阻断 ” 模型的局限性，进一步推动免疫检查点阻断疗法从单一靶点向多功能干预的转变。

近日 ， 澳门大学唐正海教授联合加拿大皇家科学院院士Andre Veillette教授受邀 在 Science Immunology 上发表题为

研究者指出 ， 免疫检查点的 调控网络 并不是简单的跨细胞的 “ 反式 ” 结合与信号传递。 PD-1 、 CTLA-4 及 SIRPα 等关键检查点均存在功能性同源二聚化，此过程为其抑制活性所必需。这意味着，最有效的阻断策略需同时干预配体 和受体的 “ 顺式 ” 及 “ 反式 ” 结合 。 反式结合指分子在不同细胞间的结合，而顺式结合指两个分子在同一细胞上的结合（图1）。此外， 检查点的作用靶细胞 并非 单一 ： PD-1 阻断主要作用于效应 T 细胞与前体衰竭 T 细胞，而非终末耗竭 T 细胞； CTLA-4 除与 CD28 竞争 B7 配体外，还招募 SHP-2/PP2A 并通过 Fc 受体 介导 Treg 清除 。这些检查点还广泛表达于 NK 细胞、巨噬细胞等 ，这些多通路、多细胞（ T/NK/ 巨噬细胞）调控，使检查点在肿瘤微 环境中呈现 “ 双刃剑 ” 效 。

图 1

针对免疫检查点的 药物的作用机制同样是多维度的 。 治疗性抗体一方面通过空间位阻阻断受体 和 配体互作，另一方面其 Fc 段可募集 Fc 受体阳性 免疫细胞 （如巨噬细胞、 NK 细胞），引发 ADCC/ADCP 等效应的 “ 主动清除 ” 。 因此 “Fc 沉默 ” 化可避免 on-target off-tumor 毒性（如 CD47 抗体引发的贫血），而去岩藻糖化则能增强 ADCC 效应，提升疗效。 靶向同一受体的不同抗体，因结合表位不同，其临床疗效与毒性可能迥异。 例如 人群中存在 SIRPα V1/V2 等多态性，导致某些抗体仅对部分人群有效。部分 SIRPα 抗体还可能交叉结合激活型受体 SIRPβ ，带来意料之外的免疫激活，凸显了药物设计的精准需求。

总之，本综述不仅揭示抑制性检查点“多面性”的分子基础，也为开发“全机制”阻断药物与组合疗法提供了策略蓝图，未来的突破，将依赖于我们对这一复杂系统的深度解码，并以此驱动更聪明、更安全的下一代疗法诞生，最终为更广泛的患者群体带来希望。

澳门大学唐正海 教授 为本文第一作者及通讯作者，加拿大蒙特利尔临床研究所 André Veillette 教授 为共同通讯作者。

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

来源：科学小少年