摘要：在遗传学领域，DNA一直被视为生命信息的绝对载体，承载着世代相传的遗传密码。然而，2025年9月，霍华德·休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区Meng Wang团队在《科学》杂志发表的研究，却以一种微小生物——秀丽隐杆线虫为模型，彻底颠覆了这一百年定论。研究发现，长
在遗传学领域，DNA一直被视为生命信息的绝对载体，承载着世代相传的遗传密码。然而，2025年9月，霍华德·休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区Meng Wang团队在《科学》杂志发表的研究，却以一种微小生物——秀丽隐杆线虫为模型，彻底颠覆了这一百年定论。研究发现，长寿特质竟能通过溶酶体激活的表观遗传机制跨代传递四代，而这一过程无需改变DNA序列。
研究团队最初在秀丽隐杆线虫的肠道中过表达溶酶体酸性脂肪酶LIPL-4，这种酶能促进溶酶体分解脂肪。实验结果显示，转基因线虫的寿命显著延长，最高可达60%。但更令人震惊的是，当这些长寿线虫与野生型线虫杂交后，即使后代未继承转基因，其寿命仍比普通线虫长18%，且这种效应持续至第四代（T4）。
“这就像给线虫装了一个‘长寿开关’，不仅自己受益，还能把‘长寿密码’传给子孙。”研究通讯作者Meng Wang教授形象地比喻道。这一发现直接挑战了“遗传信息仅通过DNA传递”的传统认知，暗示存在某种不依赖DNA序列的跨代遗传机制。
为揭开长寿跨代传递的奥秘，团队聚焦于表观遗传修饰——这类化学变化能在不改变DNA序列的情况下调控基因表达。通过对比长寿线虫与普通线虫的组蛋白修饰水平，研究人员发现，长寿线虫体内组蛋白H3第79位赖氨酸的二甲基化（H3K79me2）和三甲基化（H3K79me3）水平显著升高，而其他常见修饰（如H3K4me3、H3K9me2）无变化。
进一步分析锁定了一个关键基因——his-71，它编码的组蛋白变体H3.3具有独特性质：无需依赖DNA复制即可整合到染色质中，且第79位赖氨酸更易被甲基化。在长寿线虫的肠道中，his-71表达量显著上升，而敲除该基因后，长寿效应几乎完全消失。
“HIS-71就像一个‘信使’，它从肠道体细胞出发，通过卵黄蛋白运输系统进入生殖细胞的卵母细胞中。”研究团队通过构建肠道特异性表达FLAG标签HIS-71的转基因线虫，并用免疫荧光技术追踪其路径，证实了这一过程。当阻断HIS-71的运输时，长寿效应无法传递给子代，直接证明了其作为跨代遗传载体的核心作用。
进入生殖细胞后，HIS-71还需经过一道“加工工序”才能生效。团队发现，生殖细胞中特有的组蛋白甲基转移酶DOT-1.3（负责H3K79甲基化的关键酶）在这一过程中不可或缺。仅在生殖细胞中表达的DOT-1.3，能将HIS-71的第79位赖氨酸甲基化，形成持久的表观遗传标记。
实验显示，敲低生殖细胞中的dot-1.3会使长寿效应减少30%，H3K79me2/me3水平下降；而过表达dot-1.3则能直接延长线虫寿命，并使其后代寿命增加16%。更关键的是，若将HIS-71的第79位赖氨酸突变为无法甲基化的丙氨酸，即使过表达该变体，寿命延长效果也大幅降低（仅9%），远低于野生型HIS-71的20%以上。
“这就像给‘信使’贴了一个‘长寿标签’，只有经过DOT-1.3的修饰，HIS-71才能将长寿信号传递给下一代。”Meng Wang教授解释道。
值得注意的是，这种溶酶体-表观遗传调控通路并非仅由LIPL-4激活，还广泛参与其他长寿相关的代谢信号。例如：
抑制mTORC1：敲低调控溶酶体mTORC1活性的关键蛋白raga-1，能通过上调his-71和H3K79甲基化延长寿命，且效应可跨代传递；激活AMPK：将能量感知蛋白AMPK锚定到溶酶体上，也能通过相同机制实现长寿跨代；禁食诱导：线虫幼虫期经历6天饥饿后，成年寿命延长19%，而敲除his-71或dot-1.3会完全阻断这一效应。进一步研究显示，禁食会诱导lipl-4表达上调，进而激活his-71和H3K79甲基化。“这表明，溶酶体通过表观遗传调控跨代长寿的机制，可能是生物应对环境压力（如饥饿）的进化策略。”Meng Wang教授指出，“父母经历的环境压力，能通过这一通路将‘生存优势’传递给后代。”
这项研究不仅揭示了长寿跨代传递的新机制，更打破了“遗传信息仅存在于DNA”的传统观念。传统遗传学认为，DNA序列的改变是性状传递的唯一途径；而表观遗传学则证明，化学修饰（如组蛋白甲基化）也能在不改变DNA的情况下调控基因表达，并实现跨代传递。
“我们一直认为遗传信息仅存在于细胞核内，但现在我们证明了组蛋白可以从一个细胞传播到另一个细胞。”Meng Wang教授的总结，为理解环境因素（如营养不良、代谢变化）的跨代效应提供了全新视角。例如，父母长期处于高压或污染环境，可能通过类似机制将不良影响传递给后代；反之，通过调控溶酶体功能或H3K79甲基化，或许能在不改变基因的前提下，帮助人类获得更持久的健康与长寿优势。
尽管研究对象是线虫，但这一发现对人类健康的意义不容小觑。研究团队已计划在哺乳动物（如小鼠）中验证该机制，并探索以下问题：
长寿效应为何只传四代？能否通过环境干预延长或阻断传递？父母的不良习惯（如吸烟、酗酒）是否会通过表观遗传影响后代？能否开发药物调控溶酶体功能或H3K79甲基化，预防家族性疾病？“如果能在人类身上验证这一机制，我们将开辟抗衰老研究的新方向。”Meng Wang教授充满期待，“未来，或许能通过科学手段，将‘健康长寿’的密码更有效地传递给下一代。”
从溶酶体的“垃圾处理场”到长寿信息的“快递站”，从组蛋白的“化学修饰”到跨代遗传的“信使”，这项研究以一种微小生物为起点，彻底颠覆了百年遗传定论。它告诉我们，生命的奥秘远比想象中复杂——DNA不是唯一的遗传载体，表观遗传修饰同样能书写生命的传奇。而这一切，或许只是冰山一角。
来源：小锌闻
