摘要：收到一条关于你免疫系统稳健性的短信，这事儿可不常有。但去年春天，这样一条消息就弹在了我的手机上。这条短信来自耶鲁大学的免疫学家 John Tsang，他的实验室对我的血液进行了一系列令人眼花缭乱的新奇测试。结果——可以想象成一次全身高分辨率 CT 扫描，但针对

收到一条关于你免疫系统稳健性的短信，这事儿可不常有。但去年春天，这样一条消息就弹在了我的手机上。这条短信来自耶鲁大学的免疫学家 John Tsang，他的实验室对我的血液进行了一系列令人眼花缭乱的新奇测试。结果——可以想象成一次全身高分辨率 CT 扫描，但针对的是我的免疫系统——将揭示比我此前接受过的任何测试都更多的健康状态信息。而且它可能告诉我的，远超我想知道的。

“David，”短信写道，“你是那个红点。”

Tsang 指的是他附在短信里的一张图片，上面有一张散点图，黑点代表其他接受过免疫系统评估的人——还有一个孤零零的红点。图上还有一个分数：0.35。

我完全不知道这意味着什么。

这个红点是我几个月前开启的一段“免疫探索”的终点。那是个秋天的下午，Tsang 实验室的一位博士后抽取了我的几管血液。这也是我作为一名报道生命科学和医学的记者，数十年旅程中的一个重要里程碑。多年来，我把自己当作人体小白鼠，接受了数百项承诺对我的健康和死亡率提供新见解的测试。2001 年，我是最早完成 DNA 测序的人类之一。不久之后，在 21 世纪初，研究人员分析了我的蛋白质组——血液中循环的蛋白质。接着是对我的微生物组、代谢组等等的评估。我持续试用最新的协议和设备，积累了数十 TB 关于自己的数据，并在数十篇文章和一本名为《实验人》的书中报道了这些结果。随着时间推移，这些测试变得更好、更有信息量，但我此前接受过的测试，没有一项像 John Tsang 提供的这样，承诺提供更全面或更接近揭示我潜在健康状态真相的结果。

我也清楚地意识到，与我第一次接受那些测试时相比，我现在已经老了 20 多年。在我 40 多岁时，我健康得离谱。从那以后，我被各种病原体、压力和伤害折磨过，包括两次新冠感染和长期新冠后遗症——以及，生活本身。

但当 Tsang——一位身材苗条、总是面带微笑的人，他领导着耶鲁系统与工程免疫学中心——在 New Haven 的办公室邀请我，向我介绍一种叫做“人类免疫组”的东西时，我把自己的忧虑藏了起来。

图丨John Tsang 参与创建了一种新的免疫系统检测方法（来源：MIT TR）

每个人的免疫组学都由 1.8 万亿个细胞和数万亿个蛋白质、代谢物、mRNA 及其他生物分子构成，因此各不相同且在持续变化。我们的 DNA、过往病史、呼吸的空气、吃下的食物、年龄以及身心经受的创伤，共同塑造了它。简而言之，我们经历的一切都对其有影响。此时此刻，你的免疫系统可能正在努力识别并击退病毒和那些可能癌变的“叛变”细胞。它可能做得很好，也可能不那么尽职，这完全取决于它当下的健康状态。

然而，尽管免疫组对我们每个人都至关重要，这个由细胞和分子组成的宇宙在很大程度上仍超出现代医学的触及范围——一个庞大却难以接近的操作系统，它强有力地影响着从我们对病毒和癌症的易感性，到我们衰老的状况，再到我们是否比其他人更能耐受某些食物的方方面面。

现在，得益于一系列新技术以及像 Tsang 这样的科学家——他是 Chan Zuckerberg Biohub New York 指导委员会成员——理解这个至关重要而神秘的系统已触手可及，为强大的新工具和测试铺平了道路，帮助我们更好地评估、诊断和治疗疾病。

新研究已经在揭示我们身体应对压力和疾病的模式。科学家们正在创建虚弱和强健免疫组的对比画像——这些画像有朝一日有望为患者护理提供新见解，或许还能在症状出现之前检测到疾病。已有计划在全球范围内部署这些知识和技术，这将使科学家能够观察气候、地理和无数其他因素对免疫组的影响。这些结果可能会改变健康的意义，以及我们识别和治疗疾病的方式。

这一切都始于一项能告诉你免疫系统是否健康的测试。

解读免疫组

去年秋天坐在办公室里，Tsang——一位结合了计算机科学和免疫学专业知识的系统免疫学家——通过介绍他和团队在 2024 年发表于《Nature Medicine》的一篇论文，开始了我的免疫组学入门课。论文描述了对 270 名受试者血液样本测量的结果——类似于 Tsang 团队将对我进行的测试。在这项研究中，Tsang 和同事观察了 228 名被诊断患有各种遗传疾病患者的免疫系统，以及 42 名健康人组成的对照组。

为了帮我想象自己的结果可能是什么样子，Tsang 打开笔记本电脑，展示了研究中几张色彩缤纷的图表，上面点缀着代表每个被评估者的黑点。这些结果让我隐约想起 Joan Miró 的抽象画。但这里没有彩色斑点、漩涡和圆圈，而是各种散点图、甘特图和热力图，色调为绿、蓝、橙和紫。

对我来说这看起来像天书。

幸运的是，Tsang 愿意充当我的向导。他露出一贯耐心的微笑，解释说这些五颜六色的混乱图案描绘了他的团队在采集血样并评估每个受试者的免疫细胞、蛋白质、mRNA 和其他免疫系统组件完成工作的详细情况后所发现的东西。

结果将人们——由单个点代表——放置在一个从左到右的连续体上，从左侧免疫组不健康的人到右侧免疫组健康的人。与此同时，背景颜色用于识别患有影响其免疫系统的不同医疗状况的人。例如，橄榄绿表示患有自身免疫性疾病的人；橙色背景指定给没有已知疾病史的人。Tsang 说，他和团队在完成对我血液的分析后，会把我放在类似的图表上。

Tsang 的测量远超今天人们常规接受的少数几种免疫生物标志物测试所能辨别的范围。“医生通常会开的主要免疫细胞面板叫做 CBC 差异分析，”他告诉我。CBC 代表“全血细胞计数”（Complete Blood Count），是一种已有数十年历史的分析类型，它计算红细胞、血红蛋白和基本免疫细胞类型（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞）的水平。这些水平的变化可以表明一个人的免疫系统是否可能正在对病毒或其他感染、癌症或其他东西做出反应。其他血液测试——比如寻找 C 反应蛋白升高水平的测试，可以指示与心脏病相关的炎症——比 CBC 更具体。但它们仍依赖于粗略的计数——在这种情况下是某些蛋白质的计数。

相比之下，Tsang 的评估测试多达一百万个细胞、蛋白质、mRNA 和免疫生物分子——远超 CBC 和其他测试。他的协议旨在通过不仅计数细胞和分子，还评估它们的相互作用，来描绘一个人免疫系统更全面的画像。“CBC 不能告诉我作为医生，被计数的细胞在做什么，”临床免疫学家 Rachel Sparks 说，她是《Nature Medicine》研究的主要作者，现在是制药巨头 AstraZeneca 的转化医学医师。“我只知道中性粒细胞比正常水平多，这可能表明也可能不表明它们行为异常。我们现在拥有的技术让我们能够在细粒度层面看到当病毒出现时，细胞实际上在做什么——它如何变化和反应。”

这些突破之所以成为可能，要归功于过去十年中演化出的一系列新技术和改进技术，使 Tsang 和 Sparks 这样的科学家能够以前所未有的精度探索免疫组的复杂性。这些技术包括可以计数无数不同类型细胞和生物分子的设备，以及识别和表征 DNA、RNA、蛋白质和其他分子的先进测序仪。现在还有仪器可以测量单个免疫细胞在对病毒或其他威胁做出反应时发生的数千种变化和反应。

Tsang 和 Sparks 的团队使用这些测量产生的数据来识别和表征一系列不健康免疫系统特有的信号。然后他们使用这些信号的存在或缺失来创建对一个人免疫组健康状况的数值评估——他们称之为“免疫健康指标”（Immune Health Metric），或 IHM。

图丨临床免疫学家 Rachel Sparks 希望新的检测可以改善医疗护理。（来源：MIT TR）

为了理解正在收集的大量数据，Tsang 的团队使用了机器学习算法，将许多测量的结果与患者已知的健康状况和年龄相关联。他们还使用 AI（Artificial Intelligence，人工智能）将他们的发现与其他地方收集的免疫系统数据进行比较。所有这些使他们能够确定并验证每个人的 IHM 分数，并将其放在他们的光谱上，识别该人是否健康。

这一切在《Nature Medicine》论文发表时第一次汇集在一起，Tsang 和同事在其中报告了对 270 名受试者测试多个免疫变量的结果。他们还宣布了一个显著的发现：患有不同疾病的患者对其免疫组表现出类似的破坏。例如，许多人显示出自然杀伤免疫细胞水平较低——这个名字起得恰如其分——无论他们患有什么病。关键的是，那些被诊断患病者的免疫特征往往看起来与研究中表面健康的人非常不同。而且正如预期的那样，老年患者的免疫健康下降。

但随后结果变得真正有趣了。在少数情况下，不健康和健康人的免疫系统看起来相似，一些人出现在图表“健康”区域附近，尽管他们已知患有疾病。Tsang 告诉我，这很可能是因为他们的症状处于缓解期，在抽血时没有引起免疫反应。

在其他情况下，没有已知疾病的人在图表上的位置更接近那些已知生病的人。“这些看起来身体健康的人中，有些与传统指标无法发现的病理重叠，”Tsang 说，他在《Nature Medicine》论文中报告说，研究中大约一半的健康个体的 IHM 分数与已知生病的人重叠。要么这些看似健康的人拥有正常的免疫系统，正忙于抵御比如一个过路病毒，要么他们的免疫系统已经受到衰老和生活变迁的影响。更令人担忧的可能是，他们正在携带一种尚未使他们生病但最终可能会这样做的疾病或压力。

这些发现对医学有显而易见的意义。在一个看似健康的人身上发现较低的免疫分数，或许可以在症状出现、疾病恶化或肿瘤生长转移之前，就识别并开始治疗。IHM 式评估还可以提供线索，说明为什么有些人对导致新冠的病毒等病毒反应不同，以及为什么疫苗——其设计目的是激活健康的免疫系统——在免疫系统受损的人身上可能效果不佳。

“上一次大流行中更令人惊讶的事情之一是，各种看起来非常健康的年轻人生病了，然后他们就去世了，”斯坦福大学免疫学家 Mark Davis 说，他帮助开创了像 Tsang 这样的实验室正在开发的科学。“有些人有潜在疾病，如肥胖和糖尿病，但有些人没有。所以问题是，我们能否指出这些人的免疫系统出了问题？我们能否诊断出来并警告人们采取额外预防措施？”

Tsang 的 IHM 测试旨在回答一个简单的问题：你的免疫系统的相对健康状况如何？但还有其他正在开发的评估，旨在提供有关身体状况的更详细信息。Tsang 自己的团队正在开发一组额外的分数，旨在获取特定免疫状况的更精细细节。其中包括一项测量人的骨髓健康的测试，骨髓制造免疫细胞。“如果你有骨髓压力或骨髓炎症状况，你产生细胞的能力可能会降低，这将反映在这个分数上，”他说。另一个详细指标将测量蛋白质水平，以预测一个人将如何应对病毒。

Tsang 希望 IHM 式测试有朝一日能成为标准体检的一部分——一个可以为护理提供信息的患者免疫系统快照。例如，一段高强度压力期是否损害了免疫系统，使其不太能够抵御本季的流感？某人的分数是否能预测对疫苗或癌症药物更好或更差的反应？一个人的免疫系统如何随年龄变化？

或者，正如我在等待得知自己分数时焦虑地想知道的，结果会否揭示一种潜在的疾病或疾病，在显现之前悄然运行？

迈向人类免疫组计划

为免疫系统创建像 IHM 这样的先进测试的探索始于 15 多年前，当时像 Mark Davis 这样的科学家对一个主要在小鼠中研究——且主要关注单个免疫细胞和蛋白质的领域感到沮丧。2007 年，他启动了斯坦福人类免疫监测中心，这是将人类免疫组概念化为人类体内整体性、全身性网络的最早努力之一。在 Palo Alto, California 的办公室通过 Zoom 与我交谈时，Davis 告诉我，这项努力催生了其他项目，包括一项具有里程碑意义的双胞胎研究，显示许多免疫变异不是遗传的——当时的主流理论——而是受环境因素严重影响——这是科学家理解的重大转变。

Davis 和其他人还为像 John Tsang 这样的测试奠定了基础，他们发现 T 细胞——最常见和最重要的免疫参与者之一——如何识别病原体、癌细胞和其他威胁，触发可能包括摧毁威胁的防御措施。Davis 说，这一发现和其他发现揭示了免疫细胞工作的许多基本机制，“但我们还有很多要学习。”

早期与 Davis 合作的一位研究人员是 Shai Shen-Orr，他现在是以色列 Haifa 的 Technion-Israel 理工学院 Zimin 医疗 AI 解决方案研究所所长。（他也是 Tsang 的常客合作者。）Shen-Orr 像 Tsang 一样，是一位系统免疫学家。他回忆说，2007 年当他在 Davis 实验室做博士后时，免疫学家已经识别出大约 100 种细胞类型和类似数量的细胞因子——在免疫系统中充当信使的蛋白质。但他们无法同时测量它们，这限制了对免疫系统作为一个整体如何工作的可见性。Shen-Orr 说，今天，免疫学家可以测量数百种细胞类型和数千种蛋白质，并观察它们相互作用。

图丨Shai Shen-Orr 设想有一天人们会在应用上查看他们的免疫评分。（来源：MIT TR）

Shen-Orr 目前的实验室已经开发了自己版本的免疫组测试，他称之为 IMM-AGE（“免疫年龄”的缩写），其基础知识发表在 2019 年《Nature Medicine》的一篇论文中。IMM-AGE 观察人们免疫系统的组成——他们有多少种免疫细胞以及这些数字如何随年龄变化。他的团队主要使用这些信息来确定一个人患心脏病的风险。

“我们需要了解为什么不同环境中的不同人反应不同，以及这如何运作，”他说。“我们还需要测试更多的人——也许数百万人。”

Tsang 已经看到有限的样本量会带来问题。他说，2013 年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的研究人员想出了一种疟疾疫苗，对在 Maryland 进行的临床试验中接种疫苗的几乎所有人都有效。“但在非洲，”他说，“它只对大约 25% 的人有效。”他将此归因于遗传、饮食、气候和其他环境因素的显著差异，这些因素导致人们的免疫组发育不同。“为什么？”他问。“Maryland 和 Tanzania 的免疫系统究竟有什么不同？这就是我们需要了解的，这样我们才能设计个性化的疫苗和治疗方法。”

多年来，Tsang 和 Shen-Orr 一直在倡导全球测试，“但一直有阻力，”Shen-Orr 说。“听着，医学是保守的，行动缓慢，而且这项技术既昂贵又劳动密集。”他们最终在 2022 年于 California La Jolla 召开的一次会议上得到了所需的听众，该会议由人类免疫组计划（Human Immunome Project），或 HIP 召集。（该组织最初成立于 2016 年，旨在创造更有效的疫苗，但最近更名以强调从疫苗向更广泛的免疫组科学领域的转变。）正是在 La Jolla，他们遇到了 HIP 当时的新任主席 Jane Metcalfe，《Wired》杂志的联合创始人，她看到了其中的利害关系。

“我们已经开发出所有这些先进的分子免疫学特征，”她说，“但如果我们只在 Palo Alto 或 Tel Aviv 测试少数人，我们就无法开始预测免疫系统变异性的广度。就在那时，我们突然意识到，我们需要在各地设立站点来收集这些信息，这样我们才能建立适当的计算机模型和对人类免疫系统的预测理解。”

在那次会议之后，HIP 制定了一个新的科学计划，Tsang 和 Shen-Orr 担任首席科学官。该组织设定了一个雄心勃勃的目标，在未来 10 年筹集约 30 亿美元——Tsang 和 Metcalfe 说，这个目标将通过与广泛的公共和私人支持者网络合作来实现。美国生物医学研究联邦资金的削减可能会限制来自这一传统来源的资金，但 HIP 计划也与美国以外的政府机构合作，目标是创建一个全面的全球免疫学数据库。

HIP 的计划是首先开发一个基于 Tsang 测试的试点版本，他们将其称为免疫监测工具包（Immune Monitoring Kit），在非洲、澳大利亚、东亚、欧洲、美国和以色列测试几千人。根据 Metcalfe 的说法，初步工作预计将在今年年底前开始。

之后，HIP 希望扩展到全球约 150 个站点，最终评估约 250,000 人，并收集大量数据和见解，Tsang 相信这将深刻影响——甚至彻底改变——临床医学、公共卫生和药物开发。

我的免疫健康指标分数是……

随着 HIP 开发其试点研究以征服世界，John Tsang，无论好坏，已经在迄今为止收到 IHM 分数的少数人中又增加了一名北美白种男性。那就是我。

获得我的分数花了很长时间，但一旦 Tsang 向我发送了那个红点，他就没有让我等待。“我们把你和其他临床上相当健康的参与者一起绘制了，”他在短信中说，指的是他发送的网格上的一簇黑点，尽管他警告说，我被比较的群体只包括几十个人。“IHM 越高意味着免疫健康越好，”他写道，指的是我的 0.35 分数，他将其描述为任意刻度上的数字。“如你所见，你的 IHM 正好在一群比你年轻 20 岁的人中间。”

这让我松了一口气，因为我们的免疫系统，像许多其他身体功能一样，随着年龄下降——尽管显然速度不同。然而我也感到某种失望。老实说，在测试了大约一百万个细胞和标记物后，我期待更细粒度的细节——比如关于为什么我得了长期新冠（两次）而其他人没有的一些见解。Tsang 和其他科学家正在研究从测试中提取更具体信息的方法。尽管如此，他坚持认为单一分数本身就是了解我们免疫组总体状态的强大工具，表明在传统测试中可能无法揭示的潜在健康问题的存在或缺失。

我问 Tsang 我的分数对我的未来意味着什么。“你的分数总是在变化，取决于你接触到什么以及年龄，”他说，并补充说 IHM 仍然很新，很难确切知道分数意味着什么，直到研究人员做更多工作——以及直到 HIP 能够评估和比较数千或数十万人。他们还需要随着时间推移继续测试我，看看我的免疫系统在接触新的扰动和压力时如何变化。

现在，我只有一个简单的数字。虽然它告诉我的关于免疫系统详细运作的信息很少，但好消息是它没有引起任何危险信号。事实证明，我的免疫系统相当健康。

在从 Tsang 那里收到我的分数几天后，我收到了 Shen-Orr 关于更多结果的消息。Tsang 与他的实验室分享了我的数据，以便他可以在我的免疫组上运行他的 IMM-AGE 协议，并为我提供另一个需要担心的分数。Shen-Orr 的结果显示我的免疫系统年龄约为 57 岁——仍然比我的真实年龄年轻 10 岁。

免疫组时代的到来

Shai Shen-Orr 想象有一天，人们在抽血后能够在应用程序上查看他们的先进 IHM 和 IMM-AGE 分数——或他们的 HIP 免疫监测工具包分数——就像他们现在查看心率和血压等健康数据一样。Jane Metcalfe 谈到将 IHM 类型的测量和分析与全球气温上升以及更热的白天和夜晚联系起来，以研究全球变暖如何影响比如新生儿或孕妇的免疫系统。“这可以插入其他人的模型中，真正帮助我们了解污染、营养或气候变化对人类健康的影响，”她说。

其他线索也可能即将出现。“在某个时候，我们将有 IHM 分数，可以提供关于谁将在大流行期间受病毒影响最大的数据，”Tsang 说。也许这将帮助研究人员设计一种免疫系统反应，在病毒传播之前将其关闭。他说现在就可以进行这样的测试，但它仍然是实验性的，需要多年时间才能充分开发、测试安全性和准确性，并建立作为全球公共卫生工具使用的标准和协议。“这些事情需要很长时间，”他说。

将 IHM 式测试引入诊室也是如此，这样像 Rachel Sparks 这样的医生就可以使用结果来帮助治疗他们的患者。“我认为 10 年后，通过一些努力，我们真的可以有一些有用的东西，”Stanford 的 Mark Davis 说。Sparks 同意。“我认为到那时我将能够使用这种对免疫系统在患者体内细胞水平上正在做什么的更细粒度的理解，”她说。“希望我们能够更直接地针对那些导致疾病的细胞或通路进行治疗。”

就我个人而言，我将带着不耐烦、好奇和至少一丝担忧等待更多细节。我想知道，我体内深处的免疫回路还能揭示什么，关于我此刻是否健康，或者明天、下个月，或未来几年是否会健康。

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来源：麻省理工科技评论APP