复旦大学合作发文：神经干细胞-溶瘤病毒显著抑制胶质瘤细胞的迁移、增殖和集落形成

摘要：近日，复旦大学与上海元宋生物科技有限公司研究人员合作共同在期刊《JouRNAl for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Neural stem cell-delivered oncolytic virus via int

【导读】胶质母细胞瘤（GBM）是一种具有高度侵袭性、预后差且治疗选择有限的脑肿瘤。溶瘤病毒（OV）疗法具有潜力，但受到免疫中和和肿瘤内浸润差的限制。

近日，复旦大学与上海元宋生物科技有限公司研究人员合作共同在期刊《JouRNAl for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Neural stem cell-delivered oncolytic virus via intracerebroventricular administration enhances glioblastoma therapy and immune modulation”，本研究表明神经干细胞在感染溶瘤病毒后仍保持其干细胞特性。神经干细胞-溶瘤病毒在体外显著抑制了胶质瘤细胞的迁移、增殖和集落形成。单细胞 RNA 测序表明，神经干细胞-溶瘤病毒疗法通过下调 S100A8/A9来减少肿瘤促进性炎症。将神经干细胞-溶瘤病毒与帕奎莫德联合使用，通过减少髓源性抑制细胞和增加活化的 T 细胞进一步抑制肿瘤生长。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，约占所有原发性恶性中枢神经系统（CNS）肿瘤的 48%。目前的标准治疗方案包括最大范围的安全切除，随后进行放疗以及与替莫唑胺同步化疗。然而，胶质母细胞瘤患者的预后极差，中位生存期通常在 12 至 15 个月之间。因此，迫切需要开发新的治疗手段。

目前靶向胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤微环境（TME）的治疗策略包括嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和溶瘤病毒（OV）。溶瘤病毒疗法在癌症治疗中前景广阔，因其具有选择性杀伤肿瘤细胞的能力、高效的复制能力和极低的毒性。溶瘤病毒尤其有前景，因为它们能选择性地感染并裂解肿瘤细胞，同时不损害正常脑组织。这一过程会诱导免疫原性细胞死亡，并通过损伤相关分子模式和病原体相关分子模式激活抗肿瘤免疫反应，有助于重塑肿瘤微环境。包括单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）、腺病毒、脊髓灰质炎病毒和麻疹病毒在内的多种溶瘤病毒已显示出良好的临床前疗效，并已进入胶质母细胞瘤的早期临床试验阶段。DNX-2401和 G47Δ已显示出令人鼓舞的安全性特征和一定程度的临床活性。尽管取得了这些进展，但溶瘤病毒单药治疗的临床获益仍然有限。

NSCs-OV疗法在体外抑制了胶质瘤细胞的迁移和增殖

为了补充体内疗效数据，研究人员使用伤口愈合和集落形成实验比较了 NSCs-OV 和 OV 对胶质瘤细胞迁移和增殖的影响。伤口愈合实验表明，NSCs-OV 显著降低了 CT-3 和 U251 细胞的迁移。定量分析进一步证实，OV 和 NSCs-OV 均显著降低了 CT-3 和 U-251 细胞的迁移，其中 NSCs-OV 的抑制作用最强。在 CT-3 和 U251 细胞中进行的集落形成实验表明，OV 和 NSCs-OV 处理导致集落数量大幅减少。此外，研究人员利用迁移系统开发了一种体外脑室内给药模型。研究发现表明，NSCs 是有效的溶瘤病毒治疗载体，能够增强病毒的传递，增加肿瘤细胞死亡，并保持病毒的稳定性。

结论

本研究结果证实，神经干细胞（NSCs）能够通过保护病毒免受免疫中和作用而有效传递溶瘤病毒（OV）疗法。在胶质母细胞瘤（GBM）中，NSCs-OV 疗法通过降低 S100A8/A9 表达、限制骨髓来源抑制性细胞（MDSC）募集以及增强 CD8+ T 细胞反应来重塑肿瘤微环境（TME）。加入帕奎莫德进一步增强了这些效果，从而实现了强大的肿瘤抑制作用和延长生存期。这些发现表明，NSCs-OV 疗法结合 S100A8/A9 抑制对 GBM 具有治疗潜力。现在必须优先考虑将这种方法进行临床转化，以改善患者预后。

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