摘要：肝细胞癌（HCC）作为全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一，手术切除仍是早期及部分中期患者获得根治性治疗的首选方式。然而，肝癌术后复发率居高不下，严重影响患者长期生存。复发后的治疗选择复杂，需综合考量复发肿瘤的特征、肝功能储备、全身状况及既往治疗史等多维度因素。

肝细胞癌（HCC）作为全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一，手术切除仍是早期及部分中期患者获得根治性治疗的首选方式。然而，肝癌术后复发率居高不下，严重影响患者长期生存。复发后的治疗选择复杂，需综合考量复发肿瘤的特征、肝功能储备、全身状况及既往治疗史等多维度因素。本文旨在系统阐述肝癌术后复发的主流治疗策略，分析各类方案的适应症、疗效与局限，并探讨个体化治疗决策的核心原则，为临床实践提供参考。

肝细胞癌；术后复发；治疗方案；肝切除术；局部消融；介入治疗；靶向治疗；免疫治疗

一、引言

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均位居前列。手术切除（包括肝切除术和肝移植）凭借其潜在的根治性效果，一直是符合条件的肝癌患者的首选治疗方法。然而，肝癌具有高度侵袭性和易复发性的生物学特性，即使是根治性切除后，术后5年复发率仍高达40%-70%。复发是导致肝癌患者治疗失败和死亡的主要原因，因此，如何有效处理术后复发已成为肝癌临床诊疗领域的核心挑战。

肝癌术后复发的治疗目标是在控制肿瘤进展的同时，最大限度地保护肝功能，延长患者生存期并改善生活质量。由于复发患者的病情往往更为复杂，例如可能伴随肝功能下降、多灶性病变或血管侵犯等，单一治疗手段难以达到理想效果。因此，现代肝癌复发治疗强调基于多学科团队（Multidisciplinary Team, MDT）的综合评估，制定个体化的治疗方案。本文将对当前临床上用于肝癌术后复发的主要治疗方法进行详细梳理，为临床决策提供依据。

二、肝癌术后复发的诊断与评估

在讨论治疗方案之前，准确的诊断和全面的评估是制定有效治疗策略的前提。

（一）复发的诊断

肝癌术后复发的诊断主要依赖影像学检查、肿瘤标志物检测及病理学检查。

1. 影像学检查：动态增强计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）是诊断肝癌复发的首选影像学手段。典型的复发灶在动脉期表现为明显强化，门脉期或延迟期强化消退，呈现“快进快出”的特征。对于微小病灶或不典型病灶，肝脏特异性对比剂MRI（如钆塞酸二钠）可提高检出率。超声造影（CEUS）因其无创、实时的优势，也常用于复发的筛查和诊断。

2. 肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）和异常凝血酶原（PIVKA-II）是肝癌诊断和复发监测的重要血清标志物。术后AFP或PIVKA-II水平再次升高，尤其是持续升高时，需高度警惕复发可能。但需注意，部分复发患者的肿瘤标志物水平可能正常，因此不能仅凭标志物正常排除复发。

3. 病理学检查：对于影像学特征不典型、难以与良性病变（如增生结节、血管瘤等）鉴别时，可通过肝穿刺活检获取组织样本进行病理学检查，以明确诊断。

（二）复发后的评估

明确复发诊断后，需进行全面评估，以指导治疗方案的选择。评估内容主要包括以下几个方面：

1. 肿瘤负荷评估：通过影像学检查明确复发灶的数量、大小、位置（如是否位于肝门区、靠近大血管或胆管）、是否侵犯血管（如门静脉、肝静脉癌栓）或发生远处转移（如肺、骨、淋巴结转移）。

2. 肝功能评估：采用Child-Pugh分级系统评估肝功能储备，分为A、B、C三级。Child-Pugh A级表示肝功能良好，B级为中度受损，C级为严重受损。肝功能状况直接决定了患者对治疗的耐受性，是选择治疗方案的关键因素之一。

3. 全身状况评估：评估患者的体力状态（如ECOG PS评分）、合并症（如高血压、糖尿病、心血管疾病等）及营养状况，判断患者是否能够耐受积极的治疗方案。

4. 既往治疗史回顾：了解患者既往的手术方式、是否接受过辅助治疗（如TACE、靶向治疗等）及其疗效和不良反应，避免重复使用无效或耐受性差的治疗方法。

通过上述全面评估，可将复发患者分为不同的临床分期（如BCLC分期、CNLC分期等），为后续治疗方案的选择提供标准化依据。

三、肝癌术后复发的主要治疗方案

肝癌术后复发的治疗方法多样，包括再次手术切除、局部消融治疗、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝移植、靶向治疗、免疫治疗及全身化疗等。不同治疗方法各有其适应症和优缺点，需根据患者的具体情况进行选择。

（一）再次手术切除

再次手术切除是符合条件的复发性肝癌患者获得根治性治疗的重要选择之一，尤其适用于单发、局限且肝功能良好的复发病灶。

1. 适应症：

- 复发病灶为单发，或虽为多发但局限于同一肝叶/肝段，且预计切除后剩余肝脏体积足够（通常需保留30%以上的正常肝组织，或对于肝硬化患者需保留50%以上）。

- 肝功能Child-Pugh A级，无严重门静脉高压（如食管胃底静脉曲张、脾肿大伴明显脾功能亢进）。

- 肿瘤未侵犯大血管（门静脉主干或主要分支、肝静脉），无远处转移。

- 患者全身状况良好，能够耐受手术。

2. 疗效与局限：多项研究表明，对于符合适应症的患者，再次肝切除术可获得较好的长期生存，5年生存率可达30%-50%。然而，再次手术的难度通常高于首次手术，主要由于腹腔粘连、解剖结构改变等因素，手术风险（如出血、胆瘘、感染等）也相应增加。此外，部分患者可能因肝功能储备不足、病灶位置不佳或多灶性复发而失去再次手术的机会。

（二）局部消融治疗

局部消融治疗是一种微创治疗方法，通过物理或化学手段直接破坏肿瘤组织，达到治疗目的。常用的局部消融技术包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融、高强度聚焦超声（HIFU）及无水乙醇注射（PEI）等，其中RFA和MWA因其疗效确切、安全性高而应用最为广泛。

1. 适应症：

- 复发病灶为单发，直径≤3-5cm；或多发（通常不超过3个），最大直径≤3cm。

- 病灶位置特殊，无法手术切除（如位于肝门区、靠近大血管或胆管，但距离重要结构有一定安全距离）。

- 肝功能Child-Pugh A或B级，全身状况较差或拒绝手术。

2. 疗效与局限：对于小病灶（直径≤3cm），局部消融的疗效可与手术切除相媲美，5年生存率可达40%左右。其具有微创、恢复快、并发症少等优点。但对于较大病灶（直径>5cm）或靠近重要器官（如胆囊、胃肠道、大血管）的病灶，消融治疗的彻底性难以保证，复发率相对较高。此外，消融过程中可能出现出血、气胸、邻近器官损伤等并发症。

（三）经导管动脉化疗栓塞（TACE）

TACE是目前治疗中期肝癌（BCLC B期）的标准方案，也是肝癌术后复发患者，尤其是多灶性复发或无法手术/消融的患者的重要治疗选择。其原理是通过导管将化疗药物和栓塞剂注入肿瘤供血动脉，阻断肿瘤血供，同时使化疗药物在肿瘤局部高浓度释放，达到杀灭肿瘤细胞的目的。

1. 适应症：

- 复发病灶为多发，不适合手术或局部消融治疗。

- 肿瘤未侵犯门静脉主干，肝功能Child-Pugh A或B级。

- 无远处转移或仅有少量肺转移（可结合其他局部治疗）。

- 作为手术或消融治疗后的辅助治疗，降低再次复发风险。

2. 疗效与局限：TACE可有效控制肿瘤进展，延长患者生存期，对于符合适应症的患者，中位生存期可达2-3年。然而，TACE属于姑息性治疗，难以彻底根治肿瘤，患者通常需要多次治疗。此外，TACE可能引起栓塞后综合征（如腹痛、发热、恶心呕吐等），少数患者可能出现肝功能损害、胆管损伤或异位栓塞等严重并发症。对于肝功能严重受损（Child-Pugh C级）、门静脉主干癌栓或全身状况差的患者，TACE通常为禁忌。

（四）肝移植

肝移植是治疗肝癌的根治性手段之一，尤其适用于伴有严重肝硬化、肝功能失代偿的复发性肝癌患者。通过肝移植，不仅可以切除肿瘤，还可以同时治愈肝硬化，从根本上消除肝癌发生的土壤。

1. 适应症：

- 复发病灶符合米兰标准（单个肿瘤直径≤5cm；或多发肿瘤不超过3个，最大直径≤3cm）或其他更宽松的移植标准（如UCSF标准、杭州标准等）。

- 肝功能Child-Pugh B或C级，或虽为A级但存在严重门静脉高压，预计再次手术后肝功能难以代偿。

- 无远处转移，无活动性感染，全身状况能够耐受手术。

2. 疗效与局限：符合移植标准的患者，肝移植术后5年生存率可达60%以上，效果显著。但肝移植面临供体短缺、手术风险高、术后需长期服用免疫抑制剂（可能增加感染和其他肿瘤的发生风险）及费用昂贵等问题，限制了其广泛应用。

（五）靶向治疗

靶向治疗是针对肿瘤发生、发展过程中的特定分子靶点进行的治疗，具有特异性强、副作用相对较小的特点。目前，用于肝癌治疗的靶向药物主要包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等，其中索拉非尼和仑伐替尼是一线治疗药物。

1. 适应症：

- 复发性肝癌伴有血管侵犯（如门静脉癌栓）或远处转移（BCLC C期）。

- 不适合手术、局部消融或TACE治疗的患者。

- 作为TACE治疗失败后的二线治疗。

2. 疗效与局限：靶向治疗可有效延缓肿瘤进展，延长晚期患者的生存期。例如，索拉非尼可将晚期肝癌患者的中位生存期从数月延长至1年以上；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的免疫联合靶向治疗方案，更是将中位生存期提升至2年以上，成为目前晚期肝癌的一线首选方案。然而，靶向药物存在耐药问题，长期使用效果会逐渐下降。此外，靶向药物也可能引起一些副作用，如手足皮肤反应、高血压、腹泻、蛋白尿等，需要密切监测和管理。

（六）免疫治疗

免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，为肝癌治疗带来了新的突破。目前，用于肝癌的免疫治疗药物主要是免疫检查点抑制剂（ICIs），如PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗等）和PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等）。

1. 适应症：

- 晚期复发性肝癌，伴有血管侵犯或远处转移，可作为一线治疗（通常与靶向药物联合）或二线治疗（用于靶向治疗失败后）。

- 部分患者可考虑单药治疗，但联合治疗通常效果更佳。

2. 疗效与局限：免疫治疗，尤其是免疫联合靶向治疗，在晚期肝癌中显示出优异的疗效和持久的应答，部分患者甚至可以获得长期生存。例如，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案，在晚期肝癌患者中取得了显著的生存获益。然而，免疫治疗也存在一定的局限性，如应答率相对较低（单药治疗应答率约20%）、可能引起免疫相关不良反应（如皮疹、腹泻、甲状腺功能异常、肺炎等），少数情况下甚至可能危及生命。此外，免疫治疗的长期疗效和安全性仍需进一步观察。

（七）全身化疗

全身化疗是通过口服或静脉注射化疗药物，杀灭全身范围内的肿瘤细胞，适用于晚期肝癌或伴有远处转移的患者。常用的化疗药物包括氟尿嘧啶类、铂类、多柔比星、伊立替康等，目前临床上多采用联合化疗方案，如FOLFOX方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）。

1. 适应症：

- 晚期复发性肝癌，伴有广泛远处转移，不适合靶向治疗或免疫治疗，或上述治疗失败。

- 患者全身状况良好，能够耐受化疗的副作用。

2. 疗效与局限：全身化疗可在一定程度上控制肿瘤进展，缓解症状，但疗效相对有限，中位生存期通常较短（约1年左右）。化疗药物的副作用较大，如恶心呕吐、骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少）、脱发、乏力等，可能影响患者的生活质量和治疗耐受性。因此，全身化疗通常作为晚期肝癌的二线或三线治疗选择。

四、肝癌术后复发的个体化治疗决策

肝癌术后复发的治疗方案选择并非一成不变，而是一个需要综合多方面因素的个体化决策过程。在制定治疗方案时，应遵循以下原则：

（一）以分期为基础

根据患者的复发分期（如BCLC分期、CNLC分期），结合肝功能、体力状态等因素，初步确定治疗方向。例如，早期复发（单发小病灶，肝功能良好）可优先考虑再次手术或局部消融；中期复发（多灶性，无血管侵犯）可首选TACE；晚期复发（伴血管侵犯或远处转移）则应考虑靶向治疗、免疫治疗或联合治疗。

（二）强调多学科团队（MDT）协作

肝癌复发的治疗涉及外科、介入科、肿瘤科、影像科、病理科等多个学科。MDT模式通过各学科专家的共同讨论，对患者的病情进行全面评估，制定出最适合患者的个体化治疗方案，避免单一学科的局限性。

（三）动态评估与调整

肝癌治疗是一个动态的过程，患者的病情可能会随着治疗而发生变化。因此，在治疗过程中，需要定期对患者进行复查（如影像学检查、肿瘤标志物检测、肝功能评估等），根据治疗效果和患者的耐受情况，及时调整治疗方案。例如，TACE治疗后肿瘤进展的患者，可考虑转为靶向治疗或免疫治疗；靶向治疗耐药的患者，可更换其他靶向药物或联合免疫治疗。

（四）兼顾疗效与生活质量

在选择治疗方案时，不仅要考虑治疗的有效性，还要充分评估治疗可能带来的副作用和对患者生活质量的影响。对于高龄、全身状况较差或肝功能储备不足的患者，应优先选择微创、副作用小的治疗方法，以保证患者的生活质量。

五、总结与展望

肝癌术后复发的治疗是一个复杂且具有挑战性的领域。随着医学技术的不断发展，治疗方法也在不断更新和完善，从传统的手术、介入治疗，到现代的靶向治疗、免疫治疗，为患者提供了更多的治疗选择。然而，目前尚无一种治疗方法能够适用于所有复发患者，个体化治疗仍然是核心原则。

未来，随着精准医学和转化医学的发展，肝癌的治疗将更加注重基于分子分型的个体化治疗。例如，通过基因检测、液体活检等技术，筛选出最适合特定治疗方案的患者，提高治疗的有效性。同时，新型靶向药物、免疫治疗药物的研发以及联合治疗方案的优化，也将为肝癌术后复发患者带来更多的希望。此外，如何有效预防肝癌术后复发，也是未来研究的重点方向之一，如通过术后辅助治疗（如TACE、靶向治疗、免疫治疗等）降低复发风险，提高患者的长期生存率。

总之，肝癌术后复发的治疗需要多学科团队的密切协作，根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，并在治疗过程中进行动态调整。相信随着医学研究的不断深入，肝癌术后复发的治疗效果将不断提高，患者的生存期和生活质量也将得到显著改善。

来源：癌症放疗患者之舵