摘要：小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为一种起源于肺部支气管黏膜或腺上皮的高度恶性神经内分泌肿瘤，以进展迅速、早期广泛转移和预后极差为主要特征。尽管依托泊苷联合铂类的标准化疗方案及后续免疫治疗的引入实现了初步疗效突破，但耐药性
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为一种起源于肺部支气管黏膜或腺上皮的高度恶性神经内分泌肿瘤，以进展迅速、早期广泛转移和预后极差为主要特征。尽管依托泊苷联合铂类的标准化疗方案及后续免疫治疗的引入实现了初步疗效突破，但耐药性的快速出现始终是制约患者生存改善的核心瓶颈。近年来，随着分子生物学技术的迭代与精准医疗理念的深入，针对SCLC耐药机制的解析与突破性治疗策略的研发取得显著进展，为破解这一临床困局提供了全新方向。
一、SCLC耐药性的核心机制解析
SCLC的耐药性呈现出显著的异质性与复杂性，其形成涉及肿瘤细胞自身进化、肿瘤微环境重塑及治疗压力选择等多重维度的动态调控，传统单一机制解释已无法涵盖其全貌。
从肿瘤细胞内在特性来看，基因组不稳定性是耐药形成的根本基础。SCLC细胞具有极高的突变负荷，在治疗压力下易发生基因扩增、缺失及点突变等遗传学改变，导致靶点结构异常或功能失活。例如，DNA损伤修复基因（如BRCA1/2）的突变可降低肿瘤细胞对铂类药物的敏感性，而凋亡通路关键基因（如BCL-2家族）的异常表达则使肿瘤细胞得以逃避化疗诱导的程序性死亡。最新研究通过ATAC-seq技术揭示，染色质可及性的动态变化驱动了SCLC亚型转换，其中新型干细胞样亚型（SCLC-SL）占病例总数的三分之一，该亚型因高表达干性相关转录因子，对化疗及免疫联合治疗均表现出天然耐药性，且与患者更差的总生存期显著相关[__LINK_ICON]。
肿瘤微环境的重塑在耐药形成中发挥关键调控作用。血管内皮生长因子（VEGF-A）介导的肿瘤血管异常增生不仅导致药物递送效率下降，还通过激活内皮细胞-肿瘤细胞交叉对话促进耐药克隆增殖。同时，免疫抑制性微环境的形成进一步削弱治疗应答，程序性死亡配体-1（PD-L1）在肿瘤细胞表面的异常表达可通过结合T细胞表面PD-1受体抑制效应T细胞功能，而肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞等免疫抑制细胞的浸润则进一步加剧免疫荒漠形成，导致免疫治疗原发性或继发性耐药[__LINK_ICON]。此外，肿瘤细胞分泌的细胞因子（如IL-6、TGF-β）可通过激活STAT3、SMAD等信号通路，同时调控自身耐药表型与微环境免疫抑制状态，形成耐药性维持的恶性循环。
治疗诱导的适应性改变构成耐药形成的重要推手。长期化疗可诱导SCLC细胞发生上皮-间质转化（EMT），增强细胞侵袭能力与药物外排功能，其中ABCG2等药物转运蛋白的高表达使细胞内药物浓度维持在杀伤阈值以下。免疫治疗则可通过诱导T细胞耗竭或肿瘤细胞表型转换产生耐药，研究发现部分患者在PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败后，肿瘤细胞可下调PD-L1表达并上调其他免疫检查点分子（如BTLA），继续逃避免疫监视。
二、靶向耐药关键靶点的新型药物研发
针对SCLC耐药的关键分子靶点，以抗体药物偶联物（ADC）为代表的精准治疗药物实现了突破性进展，其"靶向递送+强效杀伤"的独特机制为克服耐药提供了高效解决方案。
B7-H3（CD276）作为B7免疫调节蛋白家族成员，在约65%的SCLC肿瘤中呈高表达状态，其表达水平与疾病进展及生存率降低显著相关，成为耐药治疗的理想靶点。全球首款靶向B7-H3的ADC药物Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd）采用独创的DXd技术平台，通过人源化抗B7-H3单抗与拓扑异构酶I抑制剂的精准偶联，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。在II期IDeate-Lung01研究中，12mg/kg剂量组患者客观缓解率（ORR）达54.8%，其中脑转移患者颅内病灶缓解率超50%，中位至缓解时间仅1.4个月，展现出快速强效的抗肿瘤活性，尤其对铂类耐药患者疗效显著。国产原研B7-H3 ADC药物HS-20093同样表现出色，其I期ARTEMIS-001研究显示，铂耐药患者ORR达38.7%，且≥3级治疗相关不良事件发生率仅28.9%，显著优于传统化疗方案，体现出良好的疗效-安全性平衡。
针对神经内分泌标志物DLL3的ADC研发也取得重要进展。DLL3在SCLC细胞表面特异性高表达，且与肿瘤细胞增殖及神经内分泌表型维持密切相关，是耐药治疗的另一重要靶点。SHR-4849（IDE849）作为新一代靶向DLL3的ADC药物，其首次人体I期研究虽尚未公布详细数据，但基于同类药物的临床基础，该药物有望通过精准递送细胞毒载荷，有效杀伤DLL3阳性耐药肿瘤细胞，为复发患者提供新选择[__LINK_ICON]。此外，DLL3靶向的双特异性T细胞连接器药物在临床试验中也展现出潜力，通过同时结合肿瘤细胞DLL3与T细胞CD3分子，激活内源性T细胞杀伤耐药肿瘤细胞，为免疫治疗耐药患者开辟了新路径。
放射性核素偶联药物为耐药治疗提供了全新技术路线。RYZ101（225Ac-DOTATATE）作为一种发射α粒子的放射性药物，针对表达生长抑素受体（SSTR2+）的SCLC具有独特优势。α粒子具有80-100keV/μm的高线性能量转移与40-100μm的短路径特点，可在高效杀伤肿瘤细胞的同时最大限度降低周围正常组织损伤。其IB期试验初步数据显示，联合标准化疗与免疫治疗在初治SSTR2+广泛期SCLC患者中展现出可接受的安全性，为耐药高风险人群的一线干预提供了新策略[__LINK_ICON]。
三、联合治疗策略的优化与突破
基于对耐药机制的深度理解，通过多靶点、多机制联合干预打破耐药平衡，已成为SCLC治疗的核心策略，其中免疫治疗与抗血管生成治疗的联合应用最为成熟且疗效显著。
双特异性抗体介导的多靶点协同治疗实现了机制创新。BNT327（Pumitamig）作为靶向PD-L1与VEGF-A的双特异性抗体，通过独特的分子设计同时发挥免疫重激活与血管正常化双重作用：一方面通过结合PD-L1解除T细胞免疫抑制，恢复抗肿瘤免疫应答；另一方面在肿瘤微环境内特异性中和VEGF-A，改善血管结构与灌注效率，增强药物递送与T细胞浸润。其全球Ⅱ期随机试验（NCT06449209）数据显示，联合依托泊苷与卡铂一线治疗广泛期SCLC，可评估患者的未确认客观缓解率（uORR）达86.8%，疾病控制率（DCR）100%，肿瘤平均缩小47.3%，其中20mg/kg剂量组uORR高达95.0%，且安全性可接受，无治疗相关死亡发生[__LINK_ICON]。这种"免疫+抗血管"的双靶点协同模式，有效克服了单一治疗的固有缺陷，为减少原发性耐药提供了重要解决方案。
免疫治疗与化疗的联合优化进一步提升疗效深度。斯鲁利单抗联合化疗的前瞻性研究（NCT05873790）通过动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）衍生的微小残留病灶（MRD）发现，治疗2周期后MRD转阴的患者中位无进展生存期（mPFS）达7.23个月，显著长于MRD阳性患者的5.97个月，且治疗期间MRD持续阴性者未达到PFS终点，而持续阳性者mPFS仅6.45个月[__LINK_ICON]。这一发现不仅证实了MRD作为疗效预测标志物的价值，更为免疫化疗联合方案的个体化调整提供了依据——通过早期MRD监测识别高进展风险患者，可及时强化治疗或更换方案，从而延缓耐药发生。2025年版小细胞肺癌免疫治疗专家共识进一步明确，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗为一线标准方案，同步放化疗后无进展的局限期患者可采用度伐利尤单抗巩固维持治疗2年，全程管理模式的建立显著降低了晚期耐药风险。
多靶点药物联合策略为耐药后治疗提供新选择。对于免疫治疗耐药患者，化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如安罗替尼）已成为临床常用方案，通过同时抑制肿瘤增殖与血管生成，逆转微环境介导的耐药[__LINK_ICON]。此外，BTLA抑制剂等新型免疫检查点药物与现有治疗的联合探索正在临床试验中开展，有望通过解除多重免疫抑制信号，恢复机体对耐药肿瘤的免疫杀伤功能。
四、耐药监测与个体化治疗的临床转化
精准的耐药监测体系与个体化治疗策略的结合，是实现SCLC耐药全程管理的关键，其核心在于通过生物标志物指导治疗决策的动态调整。
液体活检技术的成熟为耐药监测提供了无创高效的工具。ctDNA-MRD监测已展现出卓越的临床价值，研究发现多数患者在影像学进展前1.6-2.27个月即可出现ctDNA升高或MRD转阳，这一预警窗口为早期干预提供了可能[__LINK_ICON]。与传统影像学相比，ctDNA检测具有更高的敏感性与特异性，可在治疗早期识别微小耐药克隆，避免无效治疗的持续暴露。临床实践中，通过在基线、治疗关键节点及随访期进行ctDNA动态监测，可构建患者个体化耐药进化图谱，为治疗方案的及时优化提供依据。
基于生物标志物的精准分型指导治疗选择已进入临床实践。2025 CSCO指南强调，对于复发耐药患者应优先进行靶点检测，其中B7-H3阳性患者推荐使用I-DXd或HS-20093等ADC药物，SSTR2阳性患者可考虑RYZ101联合治疗，而DLL3阳性患者则可纳入相应ADC或双特异性抗体的临床试验。基于染色质可及性的分型系统更实现了预后预测与治疗指导的有机统一，SCLC-NE亚型患者可能更获益于化疗联合神经内分泌靶向治疗，SCLC-IM亚型患者则对免疫联合治疗应答更佳，而SCLC-SL亚型患者需探索新型干性抑制剂联合方案[__LINK_ICON]。这种基于多维生物标志物的分型策略，打破了SCLC"一刀切"的治疗模式，使个体化治疗从理念走向现实。
临床试验成为探索耐药治疗新策略的核心平台。目前全球范围内有多项针对SCLC耐药的临床试验正在开展，涵盖ADC药物、双特异性抗体、新型免疫检查点抑制剂及联合治疗方案等多个领域。例如，BNT327联合化疗的Ⅲ期试验正在验证其一线治疗价值，而YL201（国产B7-H3 ADC）的Ⅱ期研究则聚焦于标准治疗失败患者的疗效提升，其Ⅰ期研究中63.9%的ORR与91.7%的DCR已展现出良好前景[__LINK_ICON]。临床研究证实，积极参与临床试验的耐药患者较接受标准治疗者具有更长的生存期，因此指南推荐将临床试验作为耐药患者的重要治疗选项[__LINK_ICON]。
五、挑战与未来展望
尽管SCLC耐药治疗领域取得了一系列突破性进展，但临床实践中仍面临诸多亟待解决的挑战。从药物研发角度，现有ADC药物虽疗效显著，但仍存在耐药风险，如何通过优化偶联技术、开发双靶点ADC或联合靶点抑制剂延缓耐药，是未来研发的重点方向。生物标志物检测的普及度不足也限制了精准治疗的落地，基层医疗机构检测技术的缺失及检测成本的居高不下，使得部分患者无法获得规范的靶点检测。此外，对于SCLC-SL等难治性亚型，目前尚无有效治疗手段，其干性调控机制的深入解析仍是研究难点。
展望未来，多学科融合与技术创新将推动SCLC耐药治疗进入全新阶段。基础研究层面，单细胞测序与空间转录组技术的结合将揭示耐药克隆的异质性特征与微环境调控网络，为发现新型靶点提供依据；药物研发领域，PROTAC技术、mRNA疫苗与细胞治疗的联合应用有望突破现有治疗局限，其中靶向B7-H3的CAR-T细胞治疗已在临床前研究中展现出强效杀伤活性；临床实践方面，人工智能算法的应用将实现耐药风险的精准预测，通过整合患者临床数据、影像学特征与多组学信息，构建个体化治疗决策系统。
随着研究的不断深入，SCLC耐药性的神秘面纱正被逐步揭开，从机制解析到药物研发，从监测体系到治疗策略，多维度的突破正在重塑SCLC的治疗格局。未来通过基础研究与临床实践的深度融合，有望实现SCLC耐药的精准预测、有效干预与全程管理，最终将这一"肺癌之王"转化为可防可治的慢性疾病，为患者带来更长生存与更好生活质量的希望。
来源：癌症放疗患者之舵
