摘要：在慢性感染和癌症中，T细胞常进入功能耗竭状态（称为Tex细胞），导致免疫应答失效。传统观点认为T细胞衰竭主要由持续性抗原刺激和抑制性信号引起，但其深层机制仍不明确。本研究首次揭示，蛋白质稳态失衡是驱动T细胞衰竭的核心机制，这一发现为改善免疫治疗效果提供了全新视

在慢性感染和癌症中，T细胞常进入功能耗竭状态（称为Tex细胞），导致免疫应答失效。传统观点认为T细胞衰竭主要由持续性抗原刺激和抑制性信号引起，但其深层机制仍不明确。本研究首次揭示，蛋白质稳态失衡是驱动T细胞衰竭的核心机制，这一发现为改善免疫治疗效果提供了全新视角。

研究人员通过多组学分析发现，衰竭T细胞（Tex）展现出一种非常规的应激反应——Tex-PSR（T细胞衰竭相关的蛋白质应激反应）。与传统应激反应抑制蛋白合成不同，Tex-PSR反而增强全局蛋白质翻译，同时大量蛋白质发生错误折叠与聚集，分子伴侣表达紊乱，自噬降解途径异常活跃。

机制深入：AKT持续激活是Tex-PSR的驱动因素

研究进一步发现，AKT信号通路在Tex细胞中持续激活，直接促进了蛋白质的异常合成与聚集。通过基因手段激活AKT，即使在无抗原刺激的情况下，也能诱导T细胞走向衰竭；而抑制AKT则可显著缓解衰竭表型，恢复部分细胞功能。

功能验证：错误折叠蛋白直接导致T细胞衰竭

为确认蛋白质聚集是否是T细胞衰竭的“因”而非“果”，团队引入错误折叠蛋白（如突变型CFTR∆F508）或使用氨基酸类似物干扰蛋白质折叠。结果显示，即使在没有持续TCR刺激的情况下，蛋白质聚集本身就足以引发T细胞衰竭，证明了其因果作用。

治疗意义：靶向Tex-PSR可增强免疫治疗效果

研究筛选出多个在Tex细胞中高表达的特异分子伴侣（如gp96、BiP）。基因敲除这些伴侣蛋白（如Hsp90b1）不仅减少蛋白质聚集，还显著提升细胞因子分泌能力和抗肿瘤功能。在动物模型中，干预这些靶点明显延缓了肿瘤生长。

临床关联：Tex-PSR特征预测免疫治疗响应

研究人员整合多个癌症单细胞数据集，发现Tex-PSR特征在人类肿瘤浸润T细胞中同样高度活跃，且其表达水平与患者对免疫治疗（如抗PD-1疗法、CAR-T）的反应呈负相关。这意味着Tex-PSR可作为预测生物标志物和潜在治疗靶点。

该研究确立了蛋白质稳态失调是T细胞衰竭的一个标志性和驱动性机制，突破了当前仅关注转录调控的局限，提出了靶向蛋白质质量控制途径作为肿瘤免疫治疗的新策略。这不仅深化了对T细胞功能调控的理解，也为克服免疫治疗耐药提供了新的研究方向。

信源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09539-1#Sec45

来源：捷报来了