详解2025诺贝尔生理学或医学奖：他们发现了人体自我保护的“安全卫士”，为癌症、自身免疫病的新疗法奠定基础

摘要：2025 年 10 月 6 日北京时间 17 时 30 分许，2 位美国科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和 1 位日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方

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2025 年 10 月 6 日北京时间 17 时 30 分许，2 位美国科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和 1 位日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方面的发现，获得 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。

玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow），1961 年出生。博士毕业于美国普林斯顿大学。现任美国西雅图系统生物学研究所（Institute for Systems Biology, ISB）高级项目经理。ISB 官网显示，她一直致力于支持各种疾病领域的家族基因组学、莱姆病的系统生物学、败血症生物标志物和科学健康等多个领域的不同项目。

弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell），1960年出生。1987年于美国加州大学洛杉矶分校获得免疫学博士学位，随后在美国国立卫生研究院从事博士后研究。拉姆斯德尔曾在 Darwin Molecular/Celltech、ZymoGenetics、Novo Nordisk 和 aTyr Pharma 等多家生物技术公司担任高级管理人员，现任美国旧金山索诺玛生物治疗公司（Sonoma Biotherapeutics）科学顾问。拉姆斯德尔和团队在多鳞屑小鼠（scurfy mice）和患有 IPEX 综合征（一种严重的自身免疫性疾病）的儿童中鉴定出致病基因 FOXP3，并进一步确定 FOXP3 在调节性 T 细胞的发育中起着至关重要的作用。2017 年，拉姆斯德尔与坂口志文、 Alexander Rudensky 共同获得了多发性关节炎研究的克拉福德奖。他因“发现调节性 T 细胞中和关节炎和其他自身免疫性疾病中的破坏性免疫反应”而闻名。

坂口志文（Shimon Sakaguchi），1951 年出生。先后于 1976 年和 1983 年获得日本京都大学医学博士学位和哲学博士学位，随后前往美国约翰·霍普金斯大学和斯坦福大学担任客座研究员，1999 年担任京都大学教授，2007 年担任京都大学再生医科学研究所所长。现任日本大阪大学免疫学前沿研究中心特聘教授。

人体强大的免疫系统必须受到调控，否则它可能会攻击我们自身的器官。玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方面的突破性发现，被授予2025年诺贝尔生理学或医学奖。这些发现揭示了免疫系统如何避免伤害人体。他们的发现为一个新的研究领域奠定了基础，并推动了新疗法的研发，例如针对癌症和自身免疫性疾病的疗法。免疫系统是演化史上的杰作。它每天保护我们免受成千上万种试图入侵人体的病毒、细菌和其他微生物的侵害。如果没有一个功能正常的免疫系统，我们将无法生存。免疫系统的一大奇迹是它能够识别病原体，并将其与人体自身的细胞区分开来。威胁我们健康的微生物并非穿着统一的“制服”——它们各有不同的外观。许多微生物还演化出了与人体细胞相似的特征，以作为伪装。那么，免疫系统如何分辨应该攻击什么和保护什么呢？为什么免疫系统不会频繁攻击我们自身的身体呢？

© 诺贝尔生理学或医学委员会。图：Mattias Karlén长期以来，研究人员认为他们已经了解了这些问题的答案：免疫细胞通过一个称为中枢免疫耐受（central immune tolerance）的过程成熟。然而，事实证明，我们的免疫系统比他们想象的要复杂得多。玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文因在外周免疫耐受（peripheral immune toleranc）方面的发现而被授予2025年诺贝尔生理学或医学奖。今年的诺贝尔奖得主们识别出了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞（regulatory T cells），从而为一个新的研究领域奠定了基础。这些发现还促成了潜在医疗方法的发展，这些方法目前正在临床试验中进行评估。人们希望能够治疗或治愈自身免疫性疾病，开发更有效的癌症疗法，并预防干细胞移植后的严重并发症。让我们为今年的诺贝尔生理学或医学奖拉开序幕，首先简要介绍一下20世纪90年代研究人员对免疫系统T细胞的了解。这些对于人体来说至关重要的保护者，是我们故事的核心。T细胞——身体防御的关键角色辅助性T细胞会在体内不断巡逻。如果它们发现入侵的微生物，就会向其他免疫细胞发出警报，后者随即发起攻击。杀伤性T细胞会清除被病毒或其他病原体感染的细胞。它们也可以攻击肿瘤细胞。除此之外，还有其他具有不同功能的免疫细胞。然而，我们不会关注这些细胞，因为在这个故事中，T细胞是主角。能够发现入侵者的传感器所有T细胞表面都有一种叫做T细胞受体（T-cell receptors）的特殊蛋白质。这些受体可以比作一种传感器。通过它们，T细胞可以扫描其他细胞，以发现身体是否受到攻击。T细胞受体的特殊之处在于，它们像拼图一样，形状各不相同。它们由许多随机组合的基因构建而成。理论上，这意味着身体可以制造超过10¹⁵种不同的T细胞受体。

图2. T细胞如何发现病毒 © 诺贝尔生理学或医学委员会。图：Mattias Karlén数量庞大、受体各异的T细胞确保了总有一些细胞能够检测到入侵微生物的形状（图2），包括像2019年引发COVID-19大流行的新型病毒。然而，身体也不可避免地会产生能够结合自身组织的T细胞受体。那么，是什么让T细胞对敌对微生物产生反应，而对我们自身的细胞却不产生反应呢？识别自身组织的T细胞被清除在20世纪80年代，研究人员了解到，当T细胞在胸腺中成熟时，它们会经历一种测试，那些识别身体自身，即内源性蛋白质的T细胞会被清除（图3）。这个筛选过程被称为中枢耐受（central tolerance）。

图3. 有害T细胞如何被清除 © 诺贝尔生理学或医学委员会。图：Mattias Karlén除此之外，一些研究人员怀疑存在一种细胞，他们称之为抑制性T细胞（suppressor T cells）。他们认为这些细胞负责处理那些通过了胸腺测试的“漏网之鱼”T细胞。然而，该领域的一些研究人员从他们实验中得出的结论很牵强。当一些支持抑制性T细胞存在的证据被证明错误后，研究人员否定了整个假说，该研究领域也或多或少地被放弃了。然而，有一位研究人员逆流而上。他的名字是坂口志文，他当时在日本名古屋的爱知县癌症中心研究所（Aichi Cancer Center Research Institute）工作。坂口志文的洞见：免疫系统必定有一位“安全卫士”坂口志文的研究灵感来自于他同事早前进行的一项存在矛盾的实验。为了了解胸腺在T细胞发育中的作用，他们通过手术切除了新生小鼠的胸腺。他们假设这些小鼠会产生更少的T细胞，免疫系统也会更弱。然而，如果手术在小鼠出生三天后进行，免疫系统就会过度活跃并失控，导致小鼠患上一系列自身免疫性疾病。为了更好地理解这一现象，在20世纪80年代初，坂口志文从基因相同的小鼠体内分离出成熟的T细胞，并将其注射到没有胸腺的小鼠体内。这产生了一个有趣的效果：似乎存在一种能够保护小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T细胞（图4）。

图4. 启发坂口志文的实验 © 诺贝尔生理学或医学委员会。图：Mattias Karlén这项研究发现以及其他类似的结果使坂口志文确信，免疫系统必定有某种形式的“安全卫士”，能够平息其他T细胞的活动并对其进行抑制。但这是哪种细胞呢？坂口志文发现一类新的T细胞当研究人员区分T细胞时，他们会使用细胞表面的蛋白质。辅助性T细胞可以通过一种名为CD4的蛋白质来识别，而杀伤性T细胞则以CD8为特征。在坂口志文保护小鼠免受自身免疫性疾病攻击的实验中，他使用了表面带有CD4的细胞——即辅助性T细胞。通常情况下，这些细胞会唤醒免疫系统并使其开始工作，但在坂口志文的实验中，免疫系统却受到了抑制。他的结论是，必定存在不同形式的、携带CD4的T细胞。为了检验他的假说，坂口志文需要找到一种方法来区分各种类型的T细胞。这花费了他十多年的时间，但在1995年，他向世界展示了一类全新的T细胞。在《免疫学杂志》（The Journal of Immunology）上，他证明了这些能够平息免疫系统的T细胞，其特征是表面不仅携带CD4，还带有一种名为CD25的蛋白质（图5）。

图5. 坂口志文定义了一类新的T细胞 © 诺贝尔生理学或医学委员会。图：Mattias Karlén这类新发现的T细胞被命名为调节性T细胞（regulatory T cells）。然而，许多研究人员对这种细胞的存在仍持怀疑态度；他们需要更多证据才会相信坂口志文的发现。关键信息将来自玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔。现在是2025年诺贝尔生理学或医学奖故事的第二幕。新的故事开始于20世纪40年代美国一个实验室里一只病弱雄性小鼠的诞生。一个突变引发免疫系统“叛变”在这个位于田纳西州橡树岭的实验室里，研究人员正在研究辐射的后果。他们的工作是曼哈顿计划和原子弹研发的一部分。在今年诺贝尔奖中扮演关键角色的小鼠品系是一次演化上的偶然——一些雄性小鼠意外地出生时皮肤鳞屑就已经剥落，脾脏和淋巴腺极度肿大，并且只能存活几周。这个名叫 scurfy 的小鼠品系引起了研究人员的注意。当时分子遗传学尚处于起步阶段，但他们意识到导致这种疾病的突变必定位于小鼠的X染色体上。所有雄性小鼠中有一半会患病，但雌性小鼠可以在携带此突变时存活，因为它们有两条X染色体，其中一条带有健康的DNA。因此，雌性小鼠会将 scurfy 突变传递给后代。到了20世纪90年代，各种分子工具已变得相当精良，研究人员开始研究雄性 scurfy 小鼠病得如此严重的原因。结果发现，它们的器官正受到 T 细胞的攻击，这些 T 细胞破坏了组织。出于某种原因，scurfy 突变似乎在免疫系统中引发了一场“叛乱”。布伦科和拉姆斯德尔为自身免疫性疾病寻找解释在对 scurfy 突变产生兴趣的研究人员中，有两位就是玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔。他们在美国华盛顿州博塞尔的一家名为 Celltech Chiroscience 的生物技术公司工作。该公司开发治疗自身免疫性疾病的药物，布伦科和拉姆斯德尔意识到scurfy小鼠可以为他们的工作提供重要线索。如果他们能够理解小鼠疾病背后的分子机制，他们就能获得关于自身免疫性疾病起源的决定性见解。于是，他们做出了一个关键决定：寻找scurfy小鼠的突变基因。如今，在几天内绘制出小鼠的整个基因组并找到一个突变基因并不困难。但在20世纪90年代，这就像大海捞针。构成小鼠 X 染色体的DNA链由大约 1.7 亿个碱基对组成。在这庞大的DNA 中找到一个突变当然可能，但这需要时间、耐心以及对那个时代分子生物学工具的创造性运用。布伦科和拉姆斯德尔在DNA的草堆中找到了那根针基因定位显示，scurfy 突变必定位于 X 染色体的中部某处。布伦科和拉姆斯德尔成功地将可能区域缩小到大约50万个核苷酸。然后，他们开始了一项艰难的工作——详细绘制这个区域的 X 染色体。这花费了很长时间。当布伦科和拉姆斯德尔完成这项工作时，他们找到了该区域的20个潜在基因。他们的下一个挑战是比较健康小鼠和scurfy小鼠的这些基因。他们逐一检查这些基因，直到检查到第20个也是最后一个基因时，他们才有所收获。经过多年的专注工作，他们终于找到了scurfy突变（图6）。

图6. 布伦科和拉姆斯德尔找到scurfy突变 © 诺贝尔生理学或医学委员会。图：Mattias Karlén这个有缺陷的基因以前是未知的，但与一组名叫“叉头框” （forkhead box）或 FOX 的基因有许多相似之处。这些基因会调节其他基因的活性，从而影响细胞发育。玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔将这个新基因命名为 Foxp3。他们的发现揭示了一种人类严重疾病的病因在研究过程中，布伦科和拉姆斯德尔开始怀疑一种罕见的自身免疫性疾病——同样与X染色体相关的IPEX综合征，可能是scurfy小鼠疾病的人类对应版本。在搜索一个科学家存储新发现基因信息的数据库时，他们找到了人类的 Foxp3 对应基因。在世界各地儿科医生的帮助下，他们收集了患有IPEX综合征男孩的样本。当他们对样本进行基因测序时，确实在 FOXP3 基因中存在有害突变。2001年，在《自然-遗传学》杂志上，玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔发表研究，揭示了 FOXP3 基因的突变既导致了名叫 IPEX的人类疾病，也导致了scurfy小鼠的病症。这些关键发现引发了多个实验室的狂热研究。当研究人员将这些线索拼凑在一起时，他们意识到 FOXP3 基因可能对坂口志文发现的调节性T细胞至关重要。调节性T细胞——身体的“安全卫士”两年后，坂口志文——以及很快加入的其他研究人员——令人信服地证明了 FOXP3 基因控制着调节性T细胞的发育。这些细胞阻止其他T细胞错误地攻击身体自身组织（图7），这对于一个名叫“外周免疫耐受”（peripheral immune tolerance）的过程至关重要。调节性T细胞还确保免疫系统在清除入侵者后平息下来，从而不会持续高速运转。

图7. 调节性T细胞如何保护我们 © 诺贝尔生理学或医学委员会。图：Mattias Karlén研究人员通过发现调节性T细胞及其在外周免疫耐受中的重要性所获得的基础知识，推动了潜在新医疗方法的发展。对肿瘤的分析表明，肿瘤能够吸引大量调节性T细胞来保护自己免受免疫系统的攻击。因此，研究人员正试图找到方法拆除这堵由调节性T细胞构成的“墙”，以便免疫系统能够接触到肿瘤。对于自身免疫性疾病的治疗，研究人员则反过来增加调节性T细胞的形成。在初步研究中，他们给患者使用白细胞介素-2，这是一种能促进调节性T细胞增殖的物质。研究人员还在研究白细胞介素-2是否可用于预防器官移植后的排斥反应。研究人员正在测试另一种减缓过度活跃免疫系统的策略：从患者体内分离出调节性T细胞，并在实验室中进行扩增。然后将这些细胞回输到患者体内，从而使患者体内拥有更多的调节性T细胞。在某些情况下，研究人员还会对T细胞进行改造，在它们表面加上像地址标签一样的抗体。这使得研究人员能够将这些细胞“安全卫士”派往移植的肝脏或肾脏等，保护器官免受免疫系统的攻击。关于研究人员如何测试利用调节性T细胞来对抗疾病的例子还有很多。通过他们的革命性发现，玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文为我们提供了关于免疫系统如何被调控和抑制的基础知识。他们因此为全人类带来了最大的福祉。

《中国教师报》

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