晚期遗传性卵巢癌患者的生存期比非遗传性卵巢癌患者更长

B站影视 欧美电影 2025-10-01 20:52 1

摘要:设计和设置:回顾性队列研究,连续 12 年期间(1986 年 12 月至 1998 年 8 月)在我们机构(国家癌症研究所指定的综合癌症中心)诊断和治疗的 933 例卵巢癌患者。

BRCA相关和散发性卵巢癌的临床病理特征

背景: 大多数遗传性卵巢癌与BRCA1或BRCA2的生殖系突变相关。关于卵巢癌BRCA突变状态的临床意义的研究结果相互矛盾,尤其是在生存期方面。

目的: 确定遗传性卵巢癌与散发性(非遗传性)卵巢癌是否具有不同的临床和病理特征。

设计和设置: 回顾性队列研究,连续 12 年期间(1986 年 12 月至 1998 年 8 月)在我们机构(国家癌症研究所指定的综合癌症中心)诊断和治疗的 933 例卵巢癌患者。

患者: 由于犹太裔患者易于进行BRCA1和BRCA2基因分型,本研究仅纳入犹太裔患者。在189例自认为是犹太人的患者中,88例被确诊为遗传性病例,且存在BRCA1或BRCA2的种系创始突变。同一系列中其余101例与BRCA突变无关的病例,以及另外两组(妇科肿瘤组方案52和111)来自临床试验的卵巢癌患者(用于生存分析)被纳入比较。

主要结果测量: 诊断年龄、手术分期、组织学细胞类型和等级、手术结果;以及晚期(II 和 IV)病例的化疗反应和生存期。

结果: 遗传性癌症很少在40岁之前被诊断出来,而在60岁以后则很常见,BRCA1相关患者的平均诊断年龄明显小于BRCA2相关患者(54岁 vs 62岁;P=0.04)。遗传性和散发性病例的组织学、分级、分期和细胞减灭术成功率相似。与非遗传性组相比,遗传性组在初次化疗后的无病间隔时间更长,中位复发时间分别为14个月和7个月(P

结论: 尽管该人群中BRCA相关的遗传性卵巢癌的手术和病理特征与散发性癌症相似,但晚期遗传性卵巢癌患者的生存期比非遗传性卵巢癌患者更长。该人群中BRCA1相关卵巢癌的年龄外显率高于BRCA2相关卵巢癌。

介绍:

流行病学和分子遗传学分析数据表明,约 10% 的上皮性卵巢癌与常染色体显性遗传倾向有关,主要由BRCA1或BRCA2的遗传突变引起。BRCA基因作为经典的肿瘤抑制基因发挥作用,两个等位基因的功能丧失是肿瘤发生发展所必需的。有证据表明 BRCA 蛋白在细胞对特定形式 DNA 损伤的反应中发挥作用,并可能在基因表达的转录调控中发挥作用。与一般的生长调节缺陷相比,特定DNA 修复和基因表达途径的肿瘤抑制基因缺陷可能导致具有不同分子遗传学、病理学和临床特征的恶性肿瘤。关于定义BRCA相关卵巢癌中存在的体细胞分子和细胞遗传学改变的研究支持这一假设。

关于遗传性卵巢癌临床特征的研究结果不一致,特别是在生存期方面。最初研究表明,与种系BRCA1突变相关的卵巢癌的临床病程明显优于匹配的散发性癌症,但后续研究证实了这一结果, 或与之相反。相反,人们普遍认为,与散发性卵巢癌相比, BRCA1相关卵巢癌通常具有浆液性组织学、中度至高度恶性、晚期阶段,并且诊断年龄更年轻。在这种情况下, 生存分析很难以无偏倚的方式进行,因为对活着的患者进行基因分型相对容易于对死者进行基因分型,这会导致出现有利于长期幸存者的确定偏倚。此外,晚期卵巢癌的生存率受所接受的手术和化疗的质量和类型的影响,这些变量在回顾性比较研究中很难充分控制。这种生存分析最公正的方法需要对来自单个机构的一系列连续的档案组织样本进行基因分型,控制手术和医学变量。

本研究旨在验证以下假设:与BRCA1或BRCA2种系突变相关的遗传性卵巢癌与匹配的散发性病例相比,具有不同的临床和病理特征。这些数据有助于深入了解BRCA蛋白的生物学功能、 BRCA相关癌症的发生机制,以及针对BRCA缺陷型癌症的潜在治疗策略。为避免确诊和治疗相关偏倚,研究对象通过对来自同一家机构的一系列连续卵巢癌患者进行基因分型来回顾性地确定,所有患者均接受了类似的手术和药物治疗。

评论

这些数据支持以下假设:BRCA相关的遗传性卵巢癌与散发性卵巢癌相比,具有独特的临床行为。我们采用了一种旨在避免此类研究中两种常见偏倚来源的确定策略。首先,通过回顾性地识别一系列连续卵巢癌病例,并使用存档样本,避免了因优先纳入遗传性组而导致的选择性偏倚。其次,通过分析同一时期在同一机构诊断和治疗的遗传性卵巢癌和散发性卵巢癌组,最大限度地减少了治疗相关的结局差异。

该研究设计的其他优势包括对BRCA创始突变阳性和阴性的犹太患者进行分析,这增强了遗传性与散发性分类的可靠性。所有 3 种突变显然都是有害的,没有这 3 种突变中的 1 种的犹太人不太可能有未被发现的BRCA突变 。尽管有少数病例报告称犹太人除了 3 种创始突变外还携带其他BRCA 变异,但散发性组中遗传性病例的比例较低只会使数据偏向零假设。不考虑家族史或病史而识别BRCA相关卵巢癌病例,为遗传性卵巢癌的临床表现提供了一些重要的见解,而这些见解是使用传统策略(例如,通过诊断时的早期年龄、乳腺癌或卵巢癌家族史或既往乳腺癌史)无法实现的。

与遗传病例诊断年龄相关的数据对于遗传咨询和临床决策具有重要意义。BRCA1 的年龄外显率明显高于BRCA2 (即诊断年龄更早),这与乳腺癌和卵巢癌家族分析得出的估计值一致,表明卵巢癌BRCA1的外显率通常高于BRCA2。事实上,BRCA2相关癌症的平均诊断年龄与本研究中散发性癌症组或所有侵袭性卵巢癌的平均诊断年龄并没有显著差异。30岁以下的女性未见BRCA相关卵巢 癌,40 岁以下的女性也很少被诊断出来。相比之下,本系列中的遗传性癌症通常在 60 至 69 岁之间诊断出来,52% 与BRCA2相关,28% 与BRCA1相关。 16% 的BRCA相关癌症诊断年龄在 70 岁以上。关于无症状BRCA杂合子预防性卵巢切除术的相关问题,这些数据表明,在成年早期存在相当长的一段时期可以保留生育能力,并且卵巢癌风险的增加即使在 60 岁之后仍会持续存在,尤其是对于BRCA 2携带者。本研究通过多变量分析发现,诊断年龄是一个独立的预后因素。虽然年轻年龄被认为是卵巢癌的一个有利预后变量,但这种关联传统上被归因于年轻患者中交界性肿瘤的患病率、早期分期、更有利的组织学特征以及更高的最佳肿瘤细胞减灭术频率。

BRCA相关肿瘤的其他病理和手术特征与机构对照组或所有侵袭性上皮性卵巢癌并无显著差异。在BRCA组中未观察到分化良好的肿瘤,并且没有观察到粘液性肿瘤,这与之前关于这种组织学细胞类型的代表性不足以及遗传背景下浆液性癌症的流行的观察结果一致。几乎所有 肿瘤在诊断时都处于晚期,但值得注意的是,在 BRCA 组中观察到了侵袭性 I 期和 II 期癌症,这支持了这样一种印象,即遗传性卵巢癌具有与散发性癌症相似的自然史,并且可能易于早期诊断。与机构对照组相比, BRCA相关癌症在初次手术中更有可能得到最佳细胞减灭术,尽管这种差异在统计学上并不显着;然而,遗传性组中所有晚期卵巢癌患者就诊时肿瘤体积均大于2 cm,因此,那些被归类为最佳肿瘤细胞减灭术的患者是通过手术获得的,而不是因为就诊时肿瘤体积较小(

对晚期患者的生存期分析显示,BRCA相关病例的生存期明显长于散发病例,支持了之前使用不太严格的研究设计分析的BRCA1连锁卵巢癌中这种现象的报道。通过多变量分析,BRCA突变状态是晚期卵巢癌生存的独立预测因子。此外,我们的分析表明,当单独考虑时,这种生存优势可能适用于BRCA1连锁和BRCA2连锁的遗传性卵巢癌亚组,尽管需要更大规模的系列研究来加强BRCA2相关生存关联的统计学意义。我们机构对照组的代表性行为加强了这些研究结果的有效性,其表现出与两项大型晚期卵巢癌临床试验中观察到的生存特征相似。这些试验组中人群的BRCA突变患病率尚不清楚,但可能高达 10%。已发表的BRCA相关卵巢癌生存研究结果存在差异,可能与所比较的疾病分期有关。在所有 3 项报告遗传性癌症具有生存优势的研究(包括本文)中,分析均基于晚期病例,而那些报告遗传性癌症预后无差异或更差的研究则未按 分期分层检查病例。与我们的数据相反,有关BRCA连锁乳腺癌生存率或疾病复发的文献并未显示与散发性乳腺癌人群的一致差异。然而,鉴于BRCA连锁乳腺癌明显表现出许多通常与较差预后相关的组织病理学和分子遗传学特征,例如高级别、高增殖指数、雌激素受体阴性、非整倍体和体细胞 p53 失活,生存率相似的事实可能表明对化疗的反应实际上有所改善。

BRCA相关卵巢癌患者生存期较长至少有两种可能的解释。尽管这些癌症的手术和病理特征与散发性卵巢癌非常相似,但这些遗传性肿瘤的潜在生物学特性(目前尚不明确)可能导致其临床行为更为迟缓,例如,细胞分裂速度较慢。或者,这些遗传性肿瘤对化疗的反应可能更为良好,这种可能性与我们的发现一致,即BRCA相关癌症在初次化疗后显示出更长的无复发期。目前关于BRCA蛋白可能的分子功能的知识也预测了这种情况;两者都被认为参与了一条或多条DNA损伤识别或修复途径,并且它们的失活将可预见地导致BRCA缺陷型卵巢癌细胞对细胞毒性药物更加敏感,而细胞毒性药物通过诱导损伤发挥作用。如果与BRCA突变相关的卵巢癌实际上更容易受到诱导特定形式DNA损伤(例如双链断裂)的治疗药物的影响,那么这类患者群体可能对诱导该类型DNA损伤的特定化疗药物反应更佳。在实验室中直接验证这一假设有望进一步深入了解BRCA基因产物的功能,并改进这类晚期卵巢癌患者的临床治疗策略。

Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源:可靠儒雅小学生一点号

相关推荐