摘要：2022年中国恶性肿瘤疾病统计数据显示，不论男性或女性肺癌发病率及死亡率均居首位，其中肺癌发病人数高达106万，死亡人数达73万[1]。随着药物研发及分子检测技术的不断突破，肺癌靶向精准诊疗已经让越来越多的患者获益。肺癌可用药靶点以EGFR为主，同时还有其它少

2022年中国恶性肿瘤疾病统计数据显示，不论男性或女性肺癌发病率及死亡率均居首位，其中肺癌发病人数高达106万，死亡人数达73万[1]。随着药物研发及分子检测技术的不断突破，肺癌靶向精准诊疗已经让越来越多的患者获益。肺癌可用药靶点以EGFR为主，同时还有其它少见或罕见变异，其中BRAF 基因突变在NSCLC患者中发生率约2%-4%[2,3]，已成为重要治疗靶点。

根据BRAF变异信号传导机制和激酶活性，可将其分为三种功能类别：不依赖RAS，BRAF 激酶活性强，比如V600E/L等（1 类）；不依赖 RAS，但靠二聚体形式激活通路，激酶活性比野生型高，比如G469A、K601E等（2类）；以及依赖RAS ，激酶失活的异二聚体变异（3 类）[4]。

大家对 BRAF V600E突变并不陌生，针对它的 BRAF 抑制剂联合MEK抑制剂方案，已能让患者获得可观的生存期 —— 比如达拉非尼联合曲美替尼，一线治疗时客观缓解率达 63.9%，中位无进展生存期（mPFS）10.8 个月，甚至部分患者能实现4-5年长期生存。

但还有一半BRAF突变患者，属于BRAF非 V600突变类型。与V600突变相比，非V600 突变（II/III 类） 患者发生脑转移的风险显著更高（p≤0.01） ，非 V600 突变（尤其 III 类）共突变率更高，常见共突变基因包括TP53（36%-47%）、EGFR、KRAS、NF1 ；肿瘤突变负荷（TMB）在非V600突变中更高，但 PD-L1表达多 [5]。

这类突变因生物学异质性强、临床数据稀缺，长期处于治疗 “盲区”，医生和患者常常面临 “无药可选” 的困境，那么该类型患者真的与BRAF抑制剂“失之交臂”吗？德国学者开展的一项多中心回顾性研究[6]，为这类患者带来了曙光！

研究者筛选出53例携带11种不同 BRAF 非 V600E突变的晚期NSCLC患者，分析他们接受靶向治疗、化疗、化疗联合免疫和免疫单药治疗的效果。

三类BRAF突变患者，治疗方案各不同

01.I类突变：靶向治疗or化疗联合免疫治疗双优。

研究中4例I类突变患者，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后，mPFS达到9.8个月，其中2例部分缓解、2例病情稳定，效果接近BRAF V600E突变患者的治疗获益。

更惊喜的是，这类患者对化疗或化疗联合免疫治疗也很敏感：化疗 mPFS 35 个月，化疗联合免疫治疗mPFS 27个月！虽然样本量较小，但已提示I类突变患者有多种高效治疗选择，临床医生可根据患者情况灵活搭配。

02.II类突变：靶向治疗是优选，新药组合显潜力。

32例II类突变患者中，12例接受靶向治疗的患者 mPFS 为 6.3 个月，远超化疗（3.5 个月）、化疗联合免疫治疗（3.7 个月）和免疫治疗（3.6 个月）的效果。

不过要注意，部分II类突变患者可能因合并其他基因突变（如STK11、KEAP1突变）影响疗效，治疗前全面的基因检测至关重要。

03.III类突变：远离BRAF单靶，化疗联合免疫治疗更靠谱。

III类突变患者对传统BRAF靶向治疗（如曲美替尼单药）几乎无响应，mPFS仅2.6个月。但他们对化疗联合免疫治疗和免疫治疗反应良好：化疗联合免疫治疗mPFS 10.9 个月，免疫治疗 mPFS 7 个月，成为这类患者的 “福音”。

III类突变患者若需靶向治疗，不建议使用常规 BRAF V600E 选择性抑制剂，新加坡国家癌症中心机构的最新研究[7]，报道了RAF二聚体破坏剂PLX8394针对BRAF 非V600E变异的疗效：

体外实验：用PLX8394处理非V600突变细胞，能显著抑制ERK通路激活，且效果远优于传统药；

动物实验：给携带非V600突变（G469A、F595L、A762V）的小鼠移植肿瘤，口服 PLX8394后，肿瘤体积明显缩小，且能持续抑制肿瘤增殖（通过检测Ki67指标证实）；

对比传统药：用PLX4720治疗的小鼠，肿瘤几乎没被抑制，而PLX8394组的肿瘤生长曲线明显 “平” 了下来，部分小鼠肿瘤甚至缩小到初始体积的1/3！

更关键的是，PLX8394不仅能打击非V600突变，还能避免传统RAF抑制剂可能引发的通路反跳激活，导致耐药的现象，安全性更有保障。

通过上述针对BRAF非V600E突变的治疗方案研究，给临床实践带来些启示：

1.先做精准分型：建议BRAF非V600E突变患者，通过NGS检测明确突变 “家族”（I/II/III 类），甚至结合实验室功能验证，为治疗方案提供依据；

2.靶向治疗尽早用：I类和II类突变患者，若符合条件，可优先考虑尝试靶向治疗；

3.II 类突变避坑指南：II类突变避坑指南：避免使用BRAF V600E选择性抑制剂，优先选择化疗联合免疫治疗，或在医生指导下尝试泛RAF抑制剂联合MEK抑制剂。

参考文献

[1] J Natl Cancer Cent. 2024,4(1):page.

[2] Nature. 2012 Sep 27:489(7417):519-25.

[3] Nature. 2014 Jul 31;511(7511):543-50.

[4] J Transl Med. 2019 Aug 30;17(1):298.

[5] Int J Mol Sci. 2024 Dec 3;25(23):12972.

[6] ESMO Open. 2025 Aug;10(8):105124.

[7] Theranostics 2025, Vol. 15, Issue 5

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来源：飞朔生物