林根教授：RET融合肺癌的科学应对与策略优选

摘要：作为肺癌的明确致癌驱动基因之一，RET融合在肺癌中虽然相对罕见，但却直接关系到患者的后续治疗方案选择。过去，RET融合患者主要依赖化疗。如今，治疗格局已焕然一新，在传统治疗基础上，靶向药物及免疫治疗等创新手段得到广泛应用，为患者提供了更多、更优的个体化选择。面

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

作为肺癌的明确致癌驱动基因之一，RET融合在肺癌中虽然相对罕见，但却直接关系到患者的后续治疗方案选择。过去，RET融合患者主要依赖化疗。如今，治疗格局已焕然一新，在传统治疗基础上，靶向药物及免疫治疗等创新手段得到广泛应用，为患者提供了更多、更优的个体化选择。面对这些进展，如何科学理解并做出明智的决策至关重要。

在这篇文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于9月24日在“RET融合肺癌的科学应对与策略优选”直播中的精华内容，助力患者及家属们系统了解RET融合肺癌，掌握最新的治疗策略，从而科学抗癌、少走弯路。

共性问题科普

问：目前已有哪些针对RET融合的靶向药物？与EGFR、ALK、MET等靶点相比，RET靶向药物的疗效如何？还有哪些新一代药物在研？

林根教授：目前针对RET融合的靶向药物开发数量并不多，若按时间节点划分，可分为早期、现在和未来三个阶段的药物。

早期阶段的RET靶向药物多为多激酶抑制剂，常见药物包括卡博替尼、凡德他尼等。这类药物作用靶点广泛，缺乏特异性，针对RET重排的疗效较低，有效率通常不超过20%，且毒性较大，临床应用中常需进行剂量调整。

现在阶段的RET重排抑制剂主要有两种，一种曾用研发代码为LOXO-292，即塞普替尼；另一种曾用研发代码为BLU-667，即普拉替尼。在临床研究期间，这两种药物的研发代码被广泛使用，业内人士对其较为熟悉。这两种药物针对RET融合的疗效十分显著，初始治疗有效率可高达80%左右，意味着约80%的患者用药后，肿块体积能缩小一半以上。同时，药物对疾病的控制时间也较长，中位无疾病进展时间可达10几个月至20多个月。所谓中位无疾病进展时间，是指在100名用药患者中，按疾病控制时间（即从用药到出现耐药的时间）从短到长排序，处于第50位患者的疾病控制时间。从现有数据来看，塞普替尼的疗效似乎略优于普拉替尼，但目前尚无两种药物的头对头临床研究数据支撑这一结论。不过，这两种药物的耐受性均表现较好。需要补充的是，近年来包括靶向药物、免疫治疗药物在内的抗肿瘤药物研发速度大幅加快，患者应对疾病保持信心，因为新药物往往在一两年内就可能进入临床视野。

未来阶段，针对RET重排的新一代靶向药物研发活跃，目前在研的二代药物已达四五个之多。这些在研药物的主要研发方向是克服一代RET靶向药物（如普拉替尼、塞普替尼）的耐药问题，由于多数药物仍处于研发阶段。部分在研药物具有明确的作用优势，例如部分药物对溶剂前沿突变有效，部分药物则对特定耐药基因突变有效，相关研究正在推进中，但目前这些药物均未正式上市。

问：RET融合还存在很多的“融合伴侣”，如KIF5B、CCDC6、NCOA4等，不同的融合伴侣对靶向药物的敏感程度或预后是否存在差异？

林根教授：不同RET融合伴侣对靶向药物的敏感程度及预后差异不大。其中，KIF5B和CCDC6是RET融合中较为常见的基因亚型，尽管KIF5B融合的出现频率相对更高，但目前尚无大规模临床数据表明这两种融合亚型在药物敏感性或预后上存在显著区别。因此，临床上若检测出这两种融合突变，均可以将RET重排靶向药物作为一线治疗选择。

需要特别说明的是，临床中存在一类特殊情况：部分患者（尤其是不吸烟的女性患者）在初次检测后，可能出现多个基因检测结果为阴性的情况。此时，通常会建议患者重新进行检测，核心原因在于二代测序技术的检测原理不同，可能导致检测结果存在差异。二代测序主要分为基于DNA建库和基于RNA建库两大类，二者在融合基因检测中的作用有明显区别。

基于DNA建库的二代测序存在两方面局限。一方面，该技术检测融合基因时，需覆盖较大范围的内含子区域或全基因区域，部分检测公司可能为控制成本缩小检测区域，导致部分融合基因位点被遗漏，进而出现假阴性结果；另一方面，即使通过该技术检测到融合基因，也无法判断其是否具有生物活性，即仅能确认DNA序列发生改变，却无法知晓这种改变能否正常转译为具有功能的RNA和蛋白质。

而基于RNA建库的二代测序可有效弥补上述不足，不仅能准确检测出是否存在基因重排，还能判断该重排是否具备生物活性。因此，针对RET融合或其他类型的基因重排检测，建议患者咨询专业医生，由医生根据具体情况判断是否需要进一步完善必要的检测，以确保检测结果的准确性和临床指导价值。

问：卡博替尼在RET融合肺癌领域，是否还有应用价值？其对RET融合的疗效如何？

林根教授：从临床定位来看，卡博替尼用于治疗RET重排已基本处于医学淘汰的地位，因为当前已有疗效更优、副作用更轻的RET靶向药物，这些药物在疗效上具有压倒性优势，能更好地满足临床治疗需求。

卡博替尼作为多激酶抑制剂，存在靶点多、特异性不强的特点。通常情况下，药物作用靶点越多，毒副反应发生的可能性和严重程度也越高。以剂量为例，卡博替尼常规60毫克的剂量已让许多患者难以耐受，肾癌治疗中有时会用到的80毫克剂量，即便减至40毫克，部分患者仍会出现明显副作用，这也限制了其在RET融合治疗中的常规应用。

不过，卡博替尼并非完全无临床价值，在特定场景下仍有一定作用。比如针对骨转移患者，或在部分患者接受多种靶向治疗耐药后，联合使用卡博替尼可能会产生一定疗效，这与其多激酶抑制剂的作用特点相关。例如，部分患者在使用EGFR、ALK等靶点的抑制剂后，可能出现下游通路活化导致的耐药，且通过检测难以明确具体耐药原因，此时在原有药物基础上加用多激酶抑制剂（如卡博替尼）或下游通路抑制剂，或许能逆转耐药情况。但这类治疗方案并非标准、规范化的诊疗手段，仍处于临床研究阶段，不能作为常规推荐。

可以将卡博替尼比作“杂牌军”，它在特定情况下可能发挥作用，但有效比例不高，且需严格掌握使用时机和方法，不能随意扩大应用范围。近年来发现部分患者存在自行尝试用药的情况，这一行为存在较大风险，所有治疗方案都必须在医生指导下制定和实施，确保用药安全与有效，避免因盲目用药影响治疗效果或引发严重不良反应。

问：对于EGFR突变的肺腺癌患者，如果存在PD-L1高表达，采用免疫治疗的疗效多会优于靶向治疗。那么，PD-L1表达水平对RET融合患者的治疗是否会产生影响？如果PD-L1高表达，是否可以选择免疫治疗？

林根教授：首先需明确，对于RET融合患者，无论PD-L1表达水平如何，一线治疗应优先选择RET抑制剂，而非免疫治疗。核心原因在于，RET融合患者接受单药免疫治疗的疗效普遍较差，这与EGFR突变患者中PD-L1高表达时免疫治疗可能更优的情况完全不同。

目前，在现有知识范围内，尚无明确临床数据表明PD-L1表达水平会对RET融合患者的治疗选择产生影响。RET融合作为肺癌中的罕见靶点，相关研究数据相对有限，尚未有针对PD-L1表达与RET融合治疗疗效关联性的明确结论，因此不能参考EGFR突变患者的治疗逻辑来判断RET融合患者的免疫治疗价值。

此外，RET融合患者治疗中还有一个重要特点：这类患者对化疗高度敏感，化疗也是重要且高效的治疗手段，不应被忽视。有一项针对RET融合患者的随机对照研究，将RET抑制剂与“化疗±免疫”方案进行头对头对比，结果显示虽然RET抑制剂疗效更优，但化疗方案的疗效也超出预期，其中位无疾病进展时间（PFS）达到10几个月。要知道，在普通肺癌患者的一线治疗中，化疗的中位PFS通常仅为五六个月，二者差距显著。

这一数据提示，RET融合患者在靶向治疗耐药后，不应仅局限于寻找后续靶向药物，而应重视化疗的治疗价值。化疗仍是这类患者必不可少的高效手段，可作为重要的治疗选择之一。

问：哪些化疗方案可供RET融合患者选择？化疗过程中，是否需要联合免疫或抗血管药物？

林根教授：目前可供RET融合患者选择的化疗方案包括培美曲塞联合卡铂、紫杉醇联合卡铂，其中临床研究更倾向推荐培美曲塞联合卡铂方案。在针对RET融合患者的随机对照研究中，对比了单纯化疗与化疗联合帕博利珠单抗（K药）的疗效，结果显示两种方案的疗效无明显差异。因此，若患者经济能力有限，或不愿使用免疫治疗药物，选择单纯的两药化疗方案即可。

问：对于部分具有手术机会的RET融合患者，在进行手术之后，是否可以采用RET抑制剂进行辅助巩固治疗？

林根教授：目前尚无标准答案。截至目前，RET融合患者的新辅助治疗与辅助治疗均处于临床试验阶段，相关研究尚未得出结果。

不过，若患者处于Ⅱ期至ⅢA期，且愿意尝试前沿治疗方案，在RET靶向药物副作用可控的前提下，个人认为这类辅助治疗研究未来大概率会呈现阳性结果。这一推测基于过往靶向治疗的经验，例如EGFR-TKI类药物奥希替尼用于辅助治疗时，可降低患者至少50%的复发风险，针对ⅢA期患者甚至能降低 77%的风险；另一类ALK-TKI药物也能使复发风险降低近80%。同时，RET 重排在晚期患者中的治疗效果已得到验证，疗效十分显著，且已有个案报道显示，部分患者术前使用塞普替尼进行新辅助治疗，病理评估达到完全缓解，肿瘤甚至完全消失。

当前有一项名为LIBRETTO-432的研究，正针对RET融合患者术后辅助靶向治疗展开探索，但该研究进展较为缓慢，核心原因在于符合条件的样本量难以招募。综上，虽然目前RET融合患者术后辅助使用RET抑制剂缺乏明确证据支持，但对于愿意尝试的患者而言，未来研究得出阳性结果的可能性较大，只是这类结果可能需要5至10年才能明确。

问：RET融合患者如果出现少量病灶进展，是否可以继续使用RET抑制剂，并适当增加局部治疗手段？

林根教授：这种方案在临床中较为常用，但需结合具体情况分析。从临床背景来看，该方案的应用最初源于“无药可用”的无奈。在靶向治疗发展初期，若一代靶向药耐药后，二代、三代药物尚未问世，临床便会选择让患者继续服用原靶向药，同时通过局部治疗控制进展病灶，以最大化药物的治疗获益，尽可能延长有效治疗时间。

从肿瘤特性与患者获益角度，该方案的合理性在于肿瘤具有异质性。部分病灶进展时，仍有部分肿瘤细胞对当前RET抑制剂敏感，若此时贸然停药，敏感肿瘤可能会快速增殖。但随着治疗线数增加，肿瘤的复杂性会不断升高，单一作用机制的药物疗效会逐渐减弱，这也导致后续治疗难度持续加大。

需要特别注意的是，该方案并非适用于所有情况，需根据药物可及性调整。例如，在三代EGFR-TKI药物问世后，若一代药物耐药且检测出T790M突变，无论病灶进展是否缓慢，都会直接更换为三代药物，“继续原靶向药+局部治疗”的方案便会随之淘汰；而当三代药物耐药且无后续靶向药可用时，该方案才会再次被启用。

此外，RET融合患者对化疗高度敏感，临床中不建议患者始终局限于靶向治疗。若患者出现耐药且无明确可针对性的耐药机制及对应药物，应优先考虑更换为化疗方案。若继续使用靶向药，需以明确耐药机制且有对应治疗药物为前提，同时还要综合评估患者的身体状况。疾病进展过程中，患者身体机能可能逐渐下降，若仍坚持不适合的靶向治疗，可能会增加治疗风险，降低整体疗效。

问：一线靶向治疗耐药后采用化疗方案（如培美曲塞+卡铂），再耐药后，是否还能再挑战靶向药物？

林根教授：临床中存在“再挑战”此前靶向药物的可能性，但目前该方案的有效率尚未有明确数据，仍需更多临床案例汇总分析。

再挑战策略的可行性，可通过基础研究中的现象解释。以EGFR靶向治疗为例，一代EGFR-TKI耐药后停药，原本被药物抑制的敏感突变肿瘤细胞，其增殖速度会快于耐药细胞株。在停药后的肿瘤微环境中，敏感细胞会逐渐占据生存优势，重新成为肿瘤细胞的主要构成部分，这使得肿瘤对原本耐药的靶向药物恢复了一定敏感性。此时再次使用该靶向药物，便可能产生治疗效果。

基于这一机制，临床中不建议对已耐药的靶向药物“持续服用”。若药物已明确失效，可先停用并更换其他治疗赛道（如化疗），待肿瘤细胞构成发生变化、敏感细胞重新增殖后，再考虑挑战原靶向药物，反而可能获得更好的治疗效果。若始终用耐药药物压制，不仅难以控制病情，还可能导致病情缓慢进展，错过更优治疗时机。

问：对于初始就合并脑转移的RET重排患者，普拉替尼、塞普替尼的颅内病灶治疗效果如何？是否需要根据颅内病灶情况调整药物剂量？

林根教授：标准剂量即可，无需因颅内病灶情况调整剂量，且两种药物对颅内病灶具有明确治疗效果。从药物剂量与颅内疗效角度，临床实践表明标准剂量的普拉替尼、塞普替尼足以应对颅内病灶。尽管部分观点会强调药物“透过血脑屏障”的能力，但实际疗效不能仅通过这一中间指标判断。以EGFR-TKI药物易瑞沙为例，其脑脊液药物浓度仅为血浆浓度的千分之一左右，透脑能力较弱，但临床中颅内病灶疗效与外周病灶并无差异，这一现象可通过两方面原因解释：

脑转移或脑膜转移发生时，血脑屏障已出现破坏。磁共振检查中，大分子造影剂可进入病灶并使其强化，说明小分子靶向药物同样能通过受损的血脑屏障作用于颅内肿瘤。

部分肿瘤细胞具备主动摄取靶向药物的能力。动物实验中，通过碳14标记靶向药追踪发现，脑转移病灶内的药物浓度甚至高于外周病灶，进一步证明药物可在颅内发挥作用。

从临床判断逻辑来看，不应过度依赖“血脑屏障通透性”这类中间指标预测疗效。中间指标与最终治疗效果之间存在诸多未知环节，直接以临床实际疗效为判断依据更为可靠。需要注意的是，患者出现耐药后，血脑屏障通透性可能成为影响因素，血脑屏障仅部分区域受损，仍有部分肿瘤细胞躲在屏障相对完好的区域，如同战争中一栋建筑虽整体损毁，但仍有部分房间保持完整，这部分肿瘤可能因药物无法到达而导致耐药。

问：对于RET抑制剂的耐药机制，2023年美国临床肿瘤学会大会上发布过一个报告，89例RET抑制剂治疗后进展的患者，近一半检出潜在旁路耐药突变（off-target），包括MET扩增、BRAF V600E、EGFR扩增等，针对这些患者是否可以采用对应的双靶向药联合方案（如RET+MET、RET+EGFR）？

林根教授：采用对应的双靶向药联合方案是可行的，该思路可从EGFR等其他靶点的治疗经验中借鉴。

不同靶点的耐药机制存在明显差异，这为RET耐药后的联合治疗提供了参考依据。在EGFR靶点中，一代EGFR-TKI耐药后，二次突变（如T790M）的概率可达40%，部分报告甚至高达60%；在ALK靶点中，一代与二代ALK-TKI耐药后的二次突变概率不同，高则20%，低则仅为个位数；在ROS1融合中，特定二次突变（如G2032R）的占比接近50%，比例较高。

而RET融合的耐药机制特点更为突出，其二次突变比例较低，通常仅为10%多，甚至个位数，主要耐药原因以旁路激活为主，占比可达20%至40%。除了MET扩增、BRAF V600E、EGFR扩增外，KRAS突变等也属于常见的旁路逃逸机制。对于这类RET融合患者，采用“RET抑制剂+对应旁路靶点抑制剂”的双靶向联合方案，是临床中可尝试的治疗方向。

问：针对RET抑制剂耐药后常见的G810X突变，在研新药TPX-0046的疗效如何？

林根教授：首先需要明确两个与突变相关的概念，分别是溶剂前沿突变和门控突变。可以通过一个比喻来形象解释：将药物作用的靶点比作一个山洞，山洞入口处有一道“门”，进入山洞内部后，最深处还有另一道门。其中，“门控突变”就好比山洞入口的门发生变化。以T790M突变为例，其本质就是门控基因突变，这种突变不会改变山洞入口的大小，但会让山洞内部的“门锁”发生改变，导致原有药物这把“钥匙”无法打开门锁，无法发挥作用。而“溶剂前沿突变”则是山洞入口的结构发生改变，使得入口变小，药物根本无法进入山洞内部，自然也就无法作用于靶点。

G810X突变就属于溶剂前沿突变，它会改变靶点的构象，导致原有RET抑制剂无法进入作用位点，从而产生耐药。除了G810X突变，RET-V804E/L/M突变则属于门控突变。实际上，不仅普通大众，部分医生有时也难以准确区分这两种突变。

针对溶剂前沿突变，目前有多种在研药物，例如TPX-0046、BLU-701等，据统计相关在研药物至少有4-5 种。这类药物的研发思路是改变自身结构，使其更紧凑，从而能够“挤入”因突变而变小的靶点“山洞入口”。类似洛拉替尼这类大环内酯类药物，就是凭借紧凑的分子结构，成功作用于发生溶剂前沿突变的靶点。

向大家介绍这些信息，主要是为了在临床实践中为患者提供更多参考。对于这些尚未上市的在研药物，从医生角度既不反对也不支持，但当患者面临RET抑制剂耐药且无其他获批药物可用的困境时，医生有义务将这些在研药物的相关信息告知患者，为他们带去治疗的希望。

问：如果患者因为副作用的原因，普拉替尼不耐受，是否可以尝试换成塞普替尼？其中一款不耐受，是否可以尝试互换？

林根教授：理论上可以尝试更换为另一款药物，同时还需考虑适当减量。在临床中，很多患者存在一个认知误区：一旦出现药物不良反应，首先想到的是完全停药，而非优先考虑减量。实际上，靶向药的毒性反应与剂量存在明确的量效关系。剂量降低后，药物的毒性反应会随之减轻，但疗效通常不会因此下降。这一结论可从靶向药的Ⅰ期临床试验中得到印证，这类试验会测试多个剂量梯度，结果显示不同剂量下的疗效基本相近。这是因为即使是较低剂量的靶向药，也能达到抑制肿瘤所需的IC50浓度（即半数抑制浓度）。

两类药物常见的副作用有相似之处，主要包括高血压、肝功能损害、白细胞减少、水肿等。同时，它们也各有特殊副作用：塞普替尼可能导致甲状腺功能减退，其作用机制是抑制甲状腺激素中T4向T3的转换；此外，塞普替尼还可能引发罕见的第三腔隙积液，如乳糜胸、胸水，在临床中就曾遇到过此类病例，患者用药后肿瘤病灶缩小，但出现了胸腔积液。这种情况需要仔细鉴别，避免误判为病情进展，实际上它是药物起效过程中伴随的副作用。

另外，用药后可能出现假性肌酐升高，这种情况并非意味着肾功能受损。通过检测胱抑素，就能清晰区分真假性肌酐升高。

问：一名患者在服用普拉替尼后，出现面部、脚部浮肿及腹腔积液，后续应该如何处理？

林根教授：出现面部、脚部浮肿及腹腔积液，首先需考虑这可能是药物引发的不良反应，但不能直接判定，还需排查其他潜在原因。

临床中需优先明确诱因，具体可从两方面着手：一是检查是否存在白蛋白偏低或稀释性低血钠等情况，若确诊此类问题，针对性开展对症治疗即可；二是评估是否需要使用利尿剂等药物缓解水肿症状。

需要特别提醒的是，患者出现这类症状，并非一定由药物副作用导致。随着病情发展，患者身体素质下降，白蛋白降低本身就可能引发全身水肿及第三腔隙积液，这也可能是病情进展的表现。因此，不能将所有症状都归结为药物副作用，需通过专业检查区分原因，再制定后续处理方案。

个性化问题答疑

问：患者于2023年确诊肺腺癌ⅠB期，基因检测显示RET突变，手术之后并未立刻吃药。近期复查癌胚抗原升至16，PET-CT检测未发现转移，医生建议服用普拉替尼。请问，是否应该服用靶向药物？普拉替尼约多久会耐药？

林根教授：首先，若患者此前癌胚抗原水平不高，此次升至16，首要需怀疑ⅠB期肺腺癌的诊断是否正确。非常早期的肿瘤一般不会导致癌胚抗原升高，癌胚抗原升高时，ⅠB期的诊断需要重新确认，相关检查要做好，包括PET-CT、胸部磁共振都要仔细检查。甚至还可以进一步排查，先明确是否存在复发情况。

如果检查后肺部没有问题，还需排查胃肠道肿瘤。因为癌胚抗原升高不只是肺腺癌的表现，在胃肠道消化道肿瘤中也很常见，所以胃镜、肠镜这类该做的检查要全部完成。因此，当前关键不是讨论是否要吃靶向药，而是先明确癌胚抗原升高的原因。

问：患者为70岁女性，2025年6月确诊小细胞肺癌，顺铂+依托泊苷联合替雷利珠单抗4个疗程，效果很好，肿瘤已缩至很小，患者体质瘦弱，睡眠不好，食欲不佳，无基础疾病。请问，是否需要增加化疗和免疫至6个疗程？

林根教授：对于小细胞肺癌，临床治疗中一般化疗进行4个疗程即可。从理论上来说，将疗程增加至6个，并不会延长患者的生存期。当前患者体质本就瘦弱，经过4个疗程治疗后，更需注重身体状态的维护。患者需依靠自身身体条件与肿瘤对抗，若继续治疗导致体质进一步明显下降，则无需再增加疗程，反而应优先通过调理提升患者体质。

此外，还需特别注意：患者体质下降，不能完全归咎于治疗副作用，一定要先排查肿瘤是否存在进展。在临床中，很大一部分患者出现的体质下降，实际上是由肿瘤增长导致的。

问：患者为RET突变，多发骨转移，服用塞普替尼15个月，肺部稳定，但骨转移一直无法控制，已对多个部位进行放疗，但骨转仍然加重，CEA和CA125都在升高。请问，是否可以停靶向药转为化疗？是否可以尝试卡博替尼？

林根教授：首先需要明确，骨转移病灶对靶向药的疗效通常会偏差一些，这是此前研究得出的结果。若塞普替尼未引发明显副作用，不建议直接停用，而是可以在继续服用塞普替尼的基础上叠加化疗。因为骨转移持续进展，若不及时控制，未来很可能成为病灶扩展到其他部位的潜在危险因素，叠加化疗能更全面地控制病情进展。

关于是否可以尝试卡博替尼，需遵循治疗次序，化疗的疗效相对更优，且副作用低于卡博替尼，因此在治疗选择上有明确的先后排序。疗效高、副作用低的方案会优先作为一线或后续治疗选择。该患者此前未接受过化疗，化疗应作为首选治疗方案；若化疗后病情仍无法控制，再考虑尝试卡博替尼。

问：患者于2023年5月确诊RET，64岁，伴有骨脑轻度转移，次月6月4日开始服用塞普替尼，并服用中成药西黄丸，至2024年二月经拍的CT检测肺部肿瘤消散成空洞，脑骨转已完全控制，但骨密度不见上涨，一直慢性下滑，多方壮骨强筋药物理疗无效果，补钙药一直断断续续服用，目前还伴有食物反流、蛋白低。请问，对后续治疗有哪些建议？

林根教授：首先建议停用西黄丸。从药物特性来看，西黄丸作为中成药，主要功效为泻火，不适合作为抗肿瘤药物使用，继续服用并无必要。且长期服用西黄丸可能损伤“胃火”，进而引发食欲下降、食物反流等胃部相关问题，与患者当前出现的食物反流症状存在关联，停用后有助于缓解这类不适。

其次关于骨密度与骨转移的管理，无需过度焦虑。患者目前骨转移已完全控制，无新病灶出现，而骨转移属于不可测量病灶，当前骨密度下滑是溶骨性改变向成骨性改变转化过程中的正常现象。64岁患者本身可规律服用补钙药，同时注射二磷酸盐类药物或其他护骨药物即可，无需叠加多种壮骨强筋药物，过度治疗反而可能增加身体负担。

问：患者为肺腺癌，RET融合突变（低分化、脉管癌栓，胸膜受累，有一处支气管周淋巴结转移），65岁，术前未做治疗，术后分期ⅡB，服用普拉替尼半年，感染肺结核，停普拉替尼，目前抗结核治疗半年中，复查显示肿瘤目前没有明显复发迹象。目前结核治疗稳定，体感很好，是否可以普拉替尼、结核药联合使用？

林根教授：目前尚无明确证据支持RET融合突变患者术后使用普拉替尼进行辅助治疗，但从临床趋势来看，未来相关研究有可能得出阳性结果，因此若患者可在承担相应风险的前提下考虑尝试。从用药安全性角度，若普拉替尼此前未引发明显副作用，且当前抗结核治疗稳定、患者体感良好，理论上可联合使用。但核心前提是需咨询药师，由专业人员评估两类药物联合使用时是否存在潜在的、较严重的副作用风险，确保用药安全。

问：患者为73岁男性，RET突变，肺腺癌晚期，一线卡铂+培美+替雷丽珠单抗，二线多西他赛+贝伐珠单抗，三线塞普替尼，目前有一个结节和两个淋巴结增大，下一步有什么方案？

林根教授：首先需通过影像学片子明确结节与淋巴结增大的具体情况，才能判断是否需要调整方案。临床中常见患者因肿瘤大小波动一两毫米就紧张，实际上肿瘤大小并非固定不变，如同人体体重会随季节变化，肿瘤大小也可能呈现波浪起伏的波动状态。从临床观察来看，肿瘤相关的临床实验曲线图也显示其大小会有波动，只要整体趋势稳定或呈下降状态，即使出现短期数值变化（例如本月测为1.2厘米、下月1.3厘米、再下月1.1厘米），这类波动都属于正常情况，无需立即判定为病情进展或耐药。因此，当前关键是通过片子详细评估结节与淋巴结增大的程度，确认是否属于真正的耐药迹象，而非单纯依据数值变化制定下一步方案。

结束语

在直播结束之际，林根教授总结道：即便针对罕见靶点，也已有大量药物不断涌现。这类罕见靶点的治疗疗效本身较好，因此希望大家能坚定信心，后续治疗的选择会越来越多。许多新药物都在积极研发并加速推出，虽然患病并非好事，但针对当前的病情，仍有不少药物可供选择。患者们一定要坚定治疗信心，也希望今天的科普能对大家有所帮助，感谢大家的积极参与和支持。