摘要：当前，克服免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药问题，以及应对其带来的免疫相关不良反应（如血栓栓塞），是癌症治疗领域的难点。为了解决血栓栓塞这一不良反应，临床上，接受ICIs治疗的患者常常需要同时使用抗血小板药物。而想要解决ICIs耐药问题，近年来诱导癌细胞发生铁

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当前，克服免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药问题，以及应对其带来的免疫相关不良反应（如血栓栓塞），是癌症治疗领域的难点。为了解决血栓栓塞这一不良反应，临床上，接受ICIs治疗的患者常常需要同时使用抗血小板药物。而想要解决ICIs耐药问题，近年来诱导癌细胞发生铁死亡也是一个很好的思路。

那么有没有一种“一石二鸟”的策略，既能促进癌细胞的铁死亡，又能避免免疫治疗过程中出现血栓栓塞呢？

别说，还真有。近期，中南大学湘雅医院曾芙蓉/陈翔/邓广通团队发表了一项重要研究成果，他们就找到了一个“一石二鸟”的策略。

具体来说，研究人员从20种FDA批准的抗血小板药物中，找到了一种最有效的促进铁死亡的药物，蛋白酶激活受体1（PAR1）抑制剂沃拉帕沙（vorapaxar），其与铁死亡诱导剂RSL3联合使用时可表现出显著的协同效应。

机制上，研究人员发现，vorapaxar能与叉头框蛋白O1（FOXO1）结合，抑制其在丝氨酸256位点的磷酸化，促进其向细胞核内转位，从而上调血红素加氧酶1（HMOX1）的表达，导致线粒体铁过载并引发线粒体相关的铁死亡。随后研究人员还发现，在多种黑色素瘤小鼠模型中，vorapaxar均能增强免疫疗法诱导的肿瘤铁死亡和抗肿瘤免疫。

研究发表在Cell Reports Medicine上[1]。

为了寻找既能促进癌细胞的铁死亡，又能避免免疫治疗过程中出现血栓栓塞的办法，研究人员先是筛选了20种已经获得FDA批准的抗血小板药物，然后让这些药物与RSL3联用，并在两种对铁死亡有抗性的黑色素瘤细胞系中测试哪一种抗血小板药物促进铁死亡的效果最好。

结果显示，vorapaxar是诱导黑色素瘤细胞铁死亡最有效的药物，其与RSL3联合使用时可表现出显著的协同效应。

进一步，机制上，研究人员发现，vorapaxar能与FOXO1结合，抑制其在丝氨酸256位点的磷酸化，促进其向细胞核内转位，从而上调HMOX1的表达，导致线粒体铁过载并引发线粒体相关的铁死亡。

接下来，为了验证这一机制在体内的效果，研究人员建立了多种黑色素瘤小鼠模型（包括皮下移植瘤和Braf/Pten驱动的自发黑色素瘤模型）。

结果发现，vorapaxar与另一种铁死亡诱导剂IKE联合使用，能显著减少小鼠肿瘤负荷，并延长小鼠生存期。而这种抑瘤效应可被铁死亡抑制剂（liproxstatin-1）、HMOX1抑制剂（Znpp）或FOXO1抑制剂（AS1842856）所逆转。这一结果进一步证实了，FOXO1/HMOX1通路是vorapaxar促进癌细胞铁死亡的关键。

鉴于ICIs的部分抗癌作用是通过诱导肿瘤铁死亡实现的。因此，研究人员测试了vorapaxar与PD-1抑制剂联用的疗效。

结果发现，在B16F10荷瘤小鼠中，与单药治疗相比，联合治疗不仅显著增强了肿瘤浸润CD8阳性T细胞的数量和抗肿瘤免疫反应，还上调了铁死亡标志物4HNE的表达水平。而在对免疫疗法不敏感的黑色素小鼠模型（Braf/Pten驱动的自发性黑色素瘤）中，联合治疗也能显著抑制肿瘤进展并延长小鼠生存期。

最后，利用湘雅医院黑色素瘤队列和TCGA数据库进行生物信息学分析，研究人员还发现，FOXO1和HMOX1的高表达与黑色素患者免疫疗法响应的改善和无进展生存期的延长显著相关。提示，FOXO1/HMOX1轴不仅是vorapaxar发挥作用的机制，也可作为预测免疫疗法疗效的一个生物标志物。

总之，该研究发现，vorapaxar作为一种已获FDA批准的抗血小板药物，不仅能够有效促进铁死亡，还能增强免疫治疗的效果。这一发现为需要同时进行抗血栓栓塞治疗和免疫治疗的癌症患者提供了一种有效的双重获益方案。

参考文献：

[1]Zhou Q,Sun Y,Du S,et al.Vorapaxar enhanced mitochondria-associated ferroptosis primes cancer immunotherapy via targeting FOXO1/HMOX1 axis.Cell Rep Med.Published online September 25,2025.doi:10.1016/j.xcrm.2025.102371

本文作者丨张金旭

来源：科学靠思考