摘要：催化氢化反应是有机合成与化工生产中不可或缺的关键步骤，对众多精细化学品及药物分子的合成具有重要意义。尽管该领域已有百余年发展历程，多取代联烯的选择性氢化仍面临巨大挑战，其核心难点在于需同时精准调控反应的化学、位点及立体选择性（图1a）。在此基础上进一步实现联烯

催化氢化反应是有机合成与化工生产中不可或缺的关键步骤，对众多精细化学品及药物分子的合成具有重要意义。尽管该领域已有百余年发展历程，多取代联烯的选择性氢化仍面临巨大挑战，其核心难点在于需同时精准调控反应的化学、位点及立体选择性（图1a）。在此基础上进一步实现联烯的位点与立体选择性发散式半氢化，对催化剂设计提出了更高要求。

图1. 多取代联烯位点与立体选择性发散式半氢化：存在的挑战及催化剂设计

清华大学刘强课题组长期致力于丰产金属氢中间体的反应性调控研究，发展高效丰产金属氢催化体系。近年来，他们开发了一类具有动态配位功能的钳形钴氢催化剂，在烯烃和炔烃的氢化及异构化反应中表现出优异的活性和立体选择性 (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8588; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6873; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20633; CCS. Chem, 2023, 5, 1293.)。钳形钴催化剂结构精细可调，为应对联烯发散式半氢化的选择性调控难题提供了潜在可能。然而，对于官能团化烯烃的氢化反应，现有体系仍存在配位点不足的问题（图1b）。近日，刘强课题组与复旦大学麻生明院士、山西大学卫智虹及南方科技大学陶丽芝课题组紧密合作，设计并构建了一类具有多重金属-配体协同功能的新型钳形钴催化剂，成功突破了传统催化体系的局限（图1c）。该催化剂设计具有两大创新点：（1）在配体骨架引入氢键供体，通过氢键作用锚定底物的极性官能团，增强对底物配位与活化能力，同时保留关键的氢气活化位点；（2）引入碱性杂环配位基团，与低价钴中心协同实现氢气分子的异裂活化，将氢化过程解耦为负氢转移与质子转移两个独立步骤，从而实现对反应位点与立体选择性的分步精准调控。基于这一创新催化体系，研究团队成功实现了多取代联烯的高效、高选择性发散式半氢化反应。通过对配体中杂环片段的结构修饰，即可从同一联烯底物出发，以优异的化学选择性、区域选择性和立体选择性，合成所有可能的半氢化产物（图1d），实现了真正意义上的“配体控制选择性发散式催化氢化”。

图2. 反应体系的建立

作者以联烯基膦酸酯1a为模型底物，系统筛选了反应条件（图2）。初期使用钴催化烯烃不对称氢化中常见的双齿配体（L1-L6）效果不佳，表明传统催化剂在活性和选择性上均存在局限。研究团队进而设计合成了一系列具有多重协同效应的钳形配体，并深入探索其构效关系。结果表明，使用含咪唑杂环的配体RL7，以Co(BF4)2·6H2O为金属前体、DMAc为溶剂，可高效获得1,2-不对称氢化产物 (S)-2a（93%产率，95% ee，14:1 rr）。当换用2-甲氧基吡啶配体RL12时，反应选择性生成E-构型2,3-氢化产物E-3a（78%收率，E/Z = 16:1，rr = 1:5）；而使用吡唑配体RL16则可逆转立体选择性，专一性地生成Z-构型产物Z-3a（92%收率，Z/E = 49:1，rr = 1:16）。当使用手性配体的对映体 SL7时，可以相同效率获得相反构型的产物 (R)-2a，从而实现了从非手性联烯出发，通过配体调控直接合成所有立体异构体的目标。关键控制实验表明，配体骨架中二级胺N–H基团对反应至关重要，当使用对该位点进行甲基化保护的配体（如RL18、RL19和RL21）反应完全无法进行，证实了氢键协同机制的核心作用。

图3. 不对称1,2-氢化的底物适用范围

在最优条件下，作者系统考察了四取代联烯1,2-不对称氢化反应的底物范围（图3）。该催化体系展现出优异的普适性，能够兼容膦酸酯、氧膦、砜、酯基等多种官能团，并可实现源自药物分子或天然产物衍生物的高效转化。反应对酮、内酯、氰基、磺酸酯、碳酸酯等敏感基团均表现出良好耐受性。特别值得一提的是，在含有Z-式双键的芥酸衍生物（2am）的氢化中，催化剂能够精准识别并仅还原联烯单元，而未影响原有双键构型，显示出卓越的化学选择性识别能力。

随后，作者进一步研究了2,3-氢化反应的底物适用范围（图4）。从同一联烯原料出发，通过分别使用RL12与RL16配体，可高选择性地合成三取代烯基膦酸酯的E-和Z-两种立体异构体，进一步凸显了配体调控发散合成的强大能力。

图4. 立体选择性2,3-氢化的适用底物范围

进一步拓展方法学应用范围，作者探索了外消旋三取代联烯的发散式半氢化反应（图5）。使用RL7配体，可实现外消旋联烯5a的立体汇聚式1,2-不对称氢化，以良好产率及高选择性（97% ee，E/Z > 19:1，rr = 4:1）生成手性产物(S, E)-6a；使用SL7配体则可获得其对映体(R, E)-6a。机理研究提示该过程遵循动态动力学拆分路径。同样，通过配体RL12与RL16也可实现2,3-氢化，高效合成两种构型的烯基膦酸酯产物。

图5. 外消旋三取代联烯的选择性发散式半氢化反应

为阐明催化反应的内在机制，研究团队开展了系统的机理研究（图6）。首先通过控制实验发现，反应体系在没有锌粉作为还原剂或仅加入ZnCl2时均无法生成目标产物，表明二价钴物种并非真正的催化活性物种（图6a）。进一步地，当使用CoCl(PPh3)3与配体RL7原位构建催化体系时，反应同样无法进行；而在该体系中加入ZnCl2、Zn(BF4)2或NaBArF4等添加剂后，反应活性显著提升，效果与CoX2/RL7/Zn体系相当。这一结果提示，真实的催化活性物种可能为一价阳离子型钴配合物。推测其活化路径为：锌粉首先将二价钴配合物单电子还原生成一价氯化钴中间体，随后ZnCl2进一步攫取氯离子，形成具有催化活性的一价阳离子钴物种。为验证这一假设，作者成功合成并分离得到稳定的一价氯化钴配合物RL7-CoCl。在无锌粉条件下，直接使用该配合物作为催化剂前体时，反应仍需加入ZnCl2等添加剂才能达到与CoX2/RL7/Zn体系相近的活性（图6b），进一步支持了上述催化活性物种的形成路径。理论计算与原位谱学表征（包括EPR和HRMS实验）的结果也一致地证实了该催化剂活化过程（图6c, d）。此外，同位素标记实验表明，氢气是反应中唯一的氢源。当使用H2/D2混合气进行反应时，检测到单氘代产物的生成，提示产物中的两个氢原子可能来源于不同的氢气分子（图6e）。最后，作者将分离得到的半氢化产物2a、Z-3a和E-3a分别置于三种最优反应条件下进行稳定性实验，均未观察到转化或异构化现象（图6f），证实最终产物分布是由氢化步骤中催化剂的高选择性所精确控制，而非源于产物的后续转化。

图6. 反应机理研究

基于上述实验证据，作者提出了一种新颖的氧化还原中性Co(I)催化机制。该机理始于阳离子一价钴活性中间体通过氢键作用精准锚定联烯底物，并促进其碳碳双键的配位活化。随后，氢气分子配位到钴中心，在金属-配体协同作用下发生异裂，生成含有质子化杂环结构的关键Co(I)-H中间体。随后联烯C1=C2双键对Co-H键迁移插入，形成η1-烯丙基钴中间体。最后，质子化杂环对钴-碳键进行分子内质子解，生成最终氢化产物并再生催化活性物种，完成催化循环。理论计算结果表明，在生成优势立体异构体的路径中，反应经历两次自旋交叉过程，显著降低了反应能垒；而在非优势异构体的生成路径中则未观察到这一现象，这合理解释了反应优异立体选择性的来源。值得注意的是，与经典双齿膦配体/钴催化体系中常见的氧化氢转移或氧化加成/还原消除路径不同，本研究揭示的反应遵循一种独特的氧化还原中性机制，为钴催化氢化反应提供了新的认识。

图7. 钴催化联烯氢化的可能反应机理

本方法的合成实用性在多方面得到体现（图8）：(a) 在10 bar D2条件下，同时实现了对sp2与sp3碳原子的高选择性氘代标记（氘代率高达99%）；(b) 在S/C = 500条件下成功完成克级规模反应，展示了潜在的应用前景；(c) 所得手性烯丙基膦酸酯可进一步转化为多种结构复杂多样的手性分子，凸显其合成价值；(d) 成功合成了具有生物活性的磷酸化氨基酸类似物，为药物化学与化学生物学提供了新工具。

图8. 合成应用

小结

本研究通过合理设计具有多重金属-配体协同效应的钳形钴催化剂，成功实现了多取代联烯的高效、高选择性发散式半氢化，突破了该领域长期存在的选择性控制难题。该工作不仅有效解决了联烯化学领域长期存在的挑战，还为解决过渡金属催化中配位点不足这一普遍问题提供了创新性的策略，推动该领域的进一步发展。

上述研究成果发表于Nature Chemistry 期刊上。清华大学刘强教授、复旦大学麻生明院士、山西大学讲师卫智虹和南方科技大学陶丽芝副教授为本文的通讯作者，清华大学博士生荣先乐和山西大学硕士研究生任云娟为本文的共同第一作者，其他作者还包括陈永顺、李重遥、王杰和陈昭强。研究得到国家自然科学基金和清华大学“笃实”计划的资助。

Tunable cobalt-catalysed hydrogenation of allenes enabled by multiple metal-ligand cooperative functionalities

Xianle Rong, Yunjuan Ren, Yongshun Chen, Chongyao Li, Jie Wang, Zhaoqiang Chen, Lizhi Tao*, Zhihong Wei *, Shengming Ma* & Qiang Liu*

来源：X一MOL资讯