Cancer Discovery丨通过靶向TROP2的CAR-T细胞疗法清除EGFR突变非小细胞肺癌中的耐药性持久细胞

摘要：靶向治疗已显著改善致癌基因依赖性肺癌患者的预后。对于晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC），EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的不断研发以及联合治疗策略的不断改进，已显著提高患者的生存率。然而，靶向治疗通常不完全缓解，复发由耐药持久细胞（DTP

撰文丨菠萝西瓜

靶向治疗已显著改善致癌基因依赖性肺癌患者的预后。对于晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC），EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的不断研发以及联合治疗策略的不断改进，已显著提高患者的生存率。然而，靶向治疗通常不完全缓解，复发由耐药持久细胞（DTP）驱动，这些细胞会进化出多种耐药机制。与免疫检查点抑制剂（ICI）不同，在停止全身治疗后，一小部分患者仍能获得持久缓解，而靶向治疗则很少（甚至从未）能够完全消除疾病。EGFR突变型NSCLC患者接受新辅助奥希替尼治疗后，病理完全缓解率较低也说明了这一问题。此外，EGFR突变型NSCLC患者无法从ICI治疗中获得显著获益，而与奥希替尼联合治疗会导致肺毒性，限制了其在此类患者中的应用。

提高疗效持久性的一种方法是预防EGFR-TKI耐药性的产生。靶向药物的获得性耐药主要源于两种途径：对含有耐药分子实体的既有细胞群的克隆选择，或更常见的是从DTP细胞状态获得导致耐药的分子改变。DTP细胞状态最初由Sharma等人于2010年在EGFR突变型NSCLC细胞系中引入，并逐渐被表征。DTP细胞状态的主要特征包括对凋亡信号的响应降低，以及独特的转录特征和DNA诱变机制。已提出使用凋亡诱导剂或Aurora激酶、β-catenin、AXL、TEAD和NOTCH抑制剂进行治疗作为预防DTP出现或限制其发展的临床前策略。针对肿瘤相关细胞表面抗原的抗体-药物偶联物（ADC）已推动包括NSCLC在内的实体瘤的广泛临床开发。针对HER3的ADC在EGFR突变型NSCLC中尤为引人注目，其在早期临床试验中已显示出良好的临床活性，此外，包括双特异性ADC在内的多种其他靶点和途径正在晚期疾病中探索。

近日，来自美国Dana-Farber Cancer Institute的David A. Barbie教授在Cancer Discovery杂志上发表文章Eradicating Drug Tolerant Persister Cells in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer by Targeting TROP2 with CAR-T cellular therapy。本研究中，研究团队提供了靶向TROP2治疗EGFR突变NSCLC中耐药持久细胞（DTP）的理论基础。与TROP2 ADC疗法相比，靶向TROP2的CAR-T细胞疗法可在体内清除奥希替尼诱导的DTP，这揭示了开发新型基于TROP2的CAR-T细胞疗法以促进患者持久疗效并预防疾病复发的前景。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后，但由于药物耐受持久细胞（DTP）的存在，该细胞可进化并发展出多种耐药机制，因此经常发生复发。鉴于DTP状态下存在和/或上调的细胞表面靶点可以通过抗体或细胞治疗策略来消除这些细胞并防止复发，研究团队着力于研究奥希替尼在EGFR突变NSCLC中诱导的微小残留疾病（MRD）状态下DTP中细胞表面靶点的表达。在接受EGFR-TKI新辅助治疗的EGFR突变NSCLC患者样本中，研究团队观察到细胞表面蛋白TROP2的富集表达，该蛋白是临床活性ADC药物的靶点。同时在多个EGFR突变NSCLC细胞系和接受奥希替尼体内治疗的患者来源异种移植模型中证实了这些发现。随后，研究团队在奥希替尼诱导微小残留病灶时，使用TROP2 ADC sacituzumab govitecan治疗仅略微延缓了体内肿瘤复发，而单次输注基于sacituzumab的TROP2靶向CAR-T细胞则显著延长了无复发生存期，并有治愈证据。这些数据凸显了TROP2 CAR-T细胞疗法在消除患者EGFR DTPs方面的潜力。

综上所述，本研究提供了靶向TROP2治疗EGFR突变NSCLC中耐药持久细胞（DTP）的理论基础。与TROP2 ADC疗法相比，靶向TROP2的CAR-T细胞疗法可在体内清除奥希替尼诱导的DTP，这揭示了开发新型基于TROP2的CAR-T细胞疗法以促进患者持久疗效并预防疾病复发的前景。

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