摘要：在人类探索生命奥秘的漫长历程中，激素与微生物始终是两大极具吸引力的研究领域，散发着独特的魅力。雌激素作为调节人体生长发育和生理功能的关键激素，早已被人们所熟知；而肠道菌群作为近年来生命科学领域冉冉升起的研究热点，正逐渐揭开其神秘面纱。当这两大系统相互交织、彼此

在人类探索生命奥秘的漫长历程中，激素与微生物始终是两大极具吸引力的研究领域，散发着独特的魅力。雌激素作为调节人体生长发育和生理功能的关键激素，早已被人们所熟知；而肠道菌群作为近年来生命科学领域冉冉升起的研究热点，正逐渐揭开其神秘面纱。当这两大系统相互交织、彼此碰撞，便共同奏响了一曲关乎人类健康的复杂而美妙的交响曲。

雌激素与肠道菌群的双向对话

雌激素是一类类固醇激素，可调节人类生殖系统的生长、发育和生理机能。此外，它们还在神经内分泌、骨骼代谢、脂肪生成及心血管系统中发挥作用。雌激素在血液中以两种形式存在：一种是游离态，另一种是结合态，与性激素结合球蛋白、白蛋白等蛋白质结合。结合态雌激素无法自由穿透细胞膜，而未与蛋白质结合的游离态雌激素则能够不受限制地进入细胞，发挥其生物学效应。

随着女性年龄的增长，尤其是进入绝经期后，卵巢功能衰退导致雌激素水平显著下降，这一变化会引发一系列生理紊乱。临床研究表明，绝经后女性常出现认知能力下降、肠道功能紊乱、生殖道萎缩等健康问题，这些都与雌激素缺乏密切相关。值得注意的是，雌激素水平的波动不仅影响女性，男性体内同样存在少量雌激素，对其骨骼健康和心血管功能也具有重要调节作用。

肠道菌群是定植于人体肠道内的庞大微生物群落，包含细菌、真菌、病毒等数万亿微生物，其所编码的基因总量是人类自身基因组的100 多倍，因此被称为人体的“第二基因组”。这些微生物与宿主形成了互利共生的关系，参与营养物质代谢、免疫功能调节、内环境稳定维持等重要生理过程。

过去几十年来，多项研究强调了肠道菌群在维持健康和引发疾病方面的重要性，并发现肠道菌群失衡会扰乱身体机能，进而导致心血管疾病、呼吸系统疾病甚至神经系统疾病和癌症等病症的发生。

肠道菌群的平衡受到多种因素的影响，包括饮食习惯、药物使用、病原体感染以及内分泌因素等。例如，高膳食纤维饮食可促进有益菌的生长，而长期使用抗生素则可能破坏菌群平衡。近年来的研究发现，肠道菌群的组成也存在性别差异，这种差异可能与性激素水平的不同有关，进而可能影响男女对某些疾病的易感性。

雌激素与肠道菌群之间存在着复杂的双向调控关系。一方面，雌激素能够影响肠道菌群的组成和功能。研究表明，雌激素水平的变化，如月经周期中的波动、妊娠期间的升高以及绝经后的下降，都会导致肠道菌群结构的相应改变。例如，绝经后女性肠道中促炎菌的比例增加，而产短链脂肪酸的有益菌减少，这种变化可能与绝经后炎症相关疾病的高发有关。

另一方面，肠道菌群也通过多种途径参与雌激素的代谢调节，其中最重要的是通过产生β-葡萄糖醛酸酶。该酶能够将肝脏代谢后排入肠道的结合态雌激素水解为游离态，使其重新被吸收入血，从而维持体内雌激素的稳态，这一过程被称为“肠肝循环”。当肠道菌群失调时，β-葡萄糖醛酸酶的活性异常，可能导致雌激素水平失衡。例如，某些细菌过度增殖可使β-葡萄糖醛酸酶活性升高，导致循环中雌激素水平过高，增加激素依赖性肿瘤的风险；反之，若该酶活性降低，则可能导致雌激素缺乏，引发骨质疏松等问题。

此外，肠道菌群还可通过代谢产生短链脂肪酸、胆汁酸等物质间接影响雌激素的合成、分泌和信号传导。这种双向调控机制构成了一个动态平衡的网络，对维持人体健康至关重要。

雌激素与肠道菌群相互作用对各大生理系统的影响

雌激素对中枢神经系统具有广泛的保护作用，尤其在认知功能调节方面。雌激素可以通过与海马体、前额叶皮层等脑区的雌激素受体结合，促进神经元的生长、突触的形成和神经递质的释放，从而维持正常的学习记忆能力。

研究发现，绝经后女性雌激素水平的急剧下降与认知功能减退密切相关，尤其是情节记忆和工作记忆的损伤。此外，雌激素缺乏还会影响精细动作协调能力，并可能导致抑郁、焦虑等情绪障碍，并增加帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病风险。

肠道菌群通过脑肠轴这一复杂的神经-内分泌-免疫网络与中枢神经系统进行通讯。肠道菌群能够代谢产生短链脂肪酸、色氨酸代谢物等神经活性物质，这些物质可通过血液循环到达脑部，影响神经炎症、神经发生和突触可塑性。例如，短链脂肪酸能够激活G蛋白偶联受体，抑制小胶质细胞的过度活化，从而减轻神经炎症；而色氨酸代谢产生的5-羟色胺则参与调节情绪和行为。

阿尔茨海默病是一种以认知功能进行性减退为特征的神经退行性疾病，其发病机制复杂，涉及β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症等。近年来的研究发现，阿尔茨海默病患者的肠道菌群结构发生了显著改变，表现为埃希氏菌/志贺氏菌等促炎菌丰度增加，菌群多样性降低，同时伴有血清中IL-6、IL-1β 等促炎细胞因子水平升高。

动物实验表明，卵巢切除（模拟绝经后雌激素缺乏）可导致小鼠肠道菌群失调，同时会出现记忆任务表现受损等认知功能障碍；而补充雌激素或移植健康肠道菌群则可改善这些病理变化。因此，肠道菌群失衡可能导致雌激素水平下降，而由于生物活性雌激素减少，进而可能引发认知功能衰退。

雌激素是维持骨稳态的关键激素，其通过抑制破骨细胞活性、促进成骨细胞功能来维持骨密度。绝经后雌激素缺乏会打破骨形成与骨吸收的平衡，导致骨量快速丢失，进而引发骨质疏松症。骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身性骨病，易导致骨折，严重影响患者的生活质量。

肠道菌群及其代谢产物通过在营养吸收和骨代谢调节中发挥关键作用，与骨骼疾病的发病和进展密切相关。肠道菌群在发酵不可消化物质（比如膳食纤维和肠道黏液）、合成维生素、转化胆汁酸以及产生氨基酸等方面发挥着至关重要的作用。这些功能可通过影响肠道菌群的组成和活性，对骨骼健康产生正面或负面影响。

绝经后雌激素缺乏不仅直接影响骨代谢，还会通过改变肠道菌群结构间接加剧骨丢失。短链脂肪酸可能通过显著影响与骨骼代谢相关的宿主内分泌因子（包括肽YY和胰高血糖素样肽1）的活性，间接影响骨密度。肽YY是一种由内分泌L细胞分泌的胃肠道激素，它与绝经前女性全身及髋部骨密度呈负相关。

骨质疏松症是绝经后女性常见的骨骼代谢性疾病。动物实验表明，接受卵巢切除术的小鼠肠道菌群组成失衡，表现为厚壁菌门/拟杆菌门比值上升，伴随着血液中脂多糖水平升高和炎症反应增强，同时它们也表现出骨质疏松的症状；而通过抗生素清除肠道菌群或补充益生菌后，卵巢切除小鼠的骨量、骨微观结构和骨强度均得到改善。

动物实验显示，卵巢切除小鼠的肠道菌群中Firmicutes/Bacteroidetes 比值升高，伴随血清 LPS（脂多糖）水平增加和炎症反应增强；而通过抗生素清除肠道菌群或补充益生菌则可改善骨密度和骨强度。临床研究也发现，骨质疏松症患者的肠道菌群多样性降低，某些产短链脂肪酸的细菌的丰度减少。这些发现提示，通过调节肠道菌群来改善绝经后骨质疏松症可能是一种新的治疗策略。

所有人都以不同的速度经历皮肤衰老过程，而这一过程可能受到遗传、环境和激素因素的影响。皮肤也是雌激素作用的重要靶器官之一，它不仅能防止皮肤胶原蛋白减少，维持皮肤厚度，还能通过增加酸性黏多糖和透明质酸水平来增强皮肤的保水能力，从而可能保护角质层的屏障功能。此外，雌激素还影响弹性纤维和胶原蛋白，可能减少皮肤皱纹，延缓皮肤衰老。绝经后雌激素缺乏会导致皮肤胶原蛋白流失、弹性下降、皱纹增多，同时皮肤屏障功能减弱，易发生干燥、瘙痒等问题。

“肠皮轴”是近年来提出的新概念，指肠道菌群通过免疫、代谢和神经途径影响皮肤健康。肠道菌群失调可通过激活全身炎症反应、改变激素代谢和产生毒性代谢产物等方式，参与多种皮肤病的发生发展。例如，痤疮患者的肠道菌群多样性降低，促炎菌丰度增加；而特应性皮炎患者的肠道菌群中某些有益菌的含量减少。

雌激素与肠道菌群可通过肠皮轴共同调节皮肤健康。研究发现，雌激素能够增加肠道菌群的多样性，并促进参与雌激素代谢的酶活性，而肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸等物质则可通过抑制炎症反应、调节免疫功能来改善皮肤状况。例如，口服益生菌可通过调节肠道菌群，减轻特应性皮炎患者的皮肤炎症；而雌激素替代治疗则可能通过改善肠道菌群结构，缓解绝经后皮肤老化的症状。

肠道不仅是雌激素代谢的重要场所，也是雌激素作用的靶器官。雌激素能够通过与肠道平滑肌细胞和肠上皮细胞上的雌激素受体结合，调节肠道蠕动、肠道通透性和肠道黏膜屏障功能。在月经周期中，雌激素水平的波动会导致肠道蠕动功能的改变，部分女性在经期出现便秘或腹泻等症状可能与此有关。绝经后雌激素缺乏则可能导致肠道蠕动减慢、肠道通透性增加，使肠道内的有害物质更容易进入血液循环，引发全身炎症反应。

肠道菌群的平衡对于肠道自身健康至关重要。正常情况下，肠道菌群通过竞争营养、分泌抗菌物质等方式抑制致病菌的过度生长，维持肠道微生态的稳定。当菌群失调时，如长期使用抗生素、饮食不均衡或应激等因素，会导致有益菌减少，致病菌增多，从而引发肠道炎症性疾病，如炎症性肠病和肠易激综合征。

炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其发病机制与肠道菌群失调、免疫异常和遗传因素等有关。大多数研究表明，炎症性肠病患者肠道微生物多样性显著降低，促炎菌如大肠杆菌丰度增加，而抗炎菌如普氏栖粪杆菌丰度减少，这会导致黏膜免疫反应异常，进而引发各种肠道内外疾病。雌激素可能通过调节肠道菌群结构和功能来影响炎症性肠病的发生发展。例如，女性炎症性肠病患者在妊娠期病情往往会有所缓解，这可能与孕期雌激素水平升高、肠道菌群结构改变有关；而绝经后雌激素缺乏则可能导致炎症性肠病病情加重。

肠易激综合征是一种以腹部不适或疼痛为特征，并伴有排便习惯改变的消化系统疾病，其发病与肠道菌群失调、内脏高敏感性和脑肠轴功能紊乱密切相关。性别差异在肠易激综合征患者中较为明显，女性发病率高于男性，提示性激素可能参与其发病过程。大量研究表明，雌激素会影响肠脑轴的周围和中枢调节机制，这会导致内脏敏感性、肠道蠕动、肠道通透性和免疫激活等方面的变化。例如，月经周期中雌激素水平的变化可能导致肠易激综合征症状的周期性波动；而补充益生菌则可能通过改善肠道菌群平衡，缓解肠易激综合征患者的腹痛和排便异常。

阴道菌群是女性泌尿生殖系统微生态的重要组成部分，其以乳酸杆菌为优势菌，具有维持阴道酸性环境、抑制病原体定植和调节免疫功能等作用。健康女性的阴道菌群相对稳定，但在月经周期、妊娠、性生活等生理或行为因素的影响下会发生动态变化。例如，妊娠期阴道乳杆菌的丰度增加，这可能与雌激素水平升高有关，有助于预防早产等不良妊娠结局。

妊娠期间，女性会发生深刻的生理适应性变化，包括雌激素和孕激素水平升高、免疫反应调节以维持胎儿耐受性，以及肠道、阴道和口腔菌群的显著改变。这些微生物群落的变化，比如变形菌门和放线菌门丰度增加以及微生物多样性降低，有助于增强能量储存、免疫调节和营养吸收，最终为胎儿发育创造最佳条件。

雌激素对女性泌尿生殖系统的健康也至关重要。在健康状态下，充足的雌激素供应可维持阴道黏膜的最佳水平和结构。此外，这种激素还可能促进阴道壁上皮层以及平滑肌纤维和胶原蛋白的增殖，增加糖原的合成，糖原在乳酸杆菌的作用下分解为乳酸，维持阴道的酸性pH环境，从而抑制致病菌的生长，预防阴道感染。

绝经后雌激素缺乏会导致阴道黏膜萎缩，引发一系列常见症状，包括潮热、盗汗、认知功能下降和情绪变化。特别是，阴道萎缩涉及泌尿生殖道的变化，在至少50%的绝经女性中较为常见。该疾病还表现为阴道黏液分泌减少，患者会出现干燥、发红、瘙痒、性交疼痛等症状，偶尔还会出现分泌物或出血。

母体肠道菌群的变化是可能导致各种妊娠相关疾病的因素之一。子痫前期是产科领域的一个重大问题，全球约2-15%的妊娠会受其影响。它是围产期母婴发病率和死亡率的一个常见原因。尽管子痫前期的确切病因尚未完全明确，但某些研究表明母体肠道菌群与子痫前期的发生可能存在关联。子痫前期患者的肠道菌群会显著加重子痫前期大鼠的病理和症状，而未患子痫前期的孕妇的肠道菌群则表现出显著的保护作用。

雌激素与多种癌症的发生发展密切相关，尤其是激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等。长期高水平的雌激素暴露会增加这些癌症的发病风险，其机制可能与雌激素通过其受体介导的细胞增殖、抑制细胞凋亡以及促进血管生成等有关。

肠道菌群在癌症的发生发展中扮演着双重角色。某些肠道菌群具有促癌作用，例如具核梭杆菌可通过激活炎症信号通路、促进细胞增殖和抑制免疫监视等方式，参与结直肠癌的发生；而另一些菌群则具有抑癌作用，如产短链脂肪酸的菌群可通过抑制炎症反应、诱导细胞凋亡等方式抑制肿瘤生长。肠道菌群还可通过影响药物代谢，改变癌症治疗的疗效和毒性。

雌激素与肠道菌群的相互作用在癌症的发生中具有重要意义。肠道菌群中的β-葡萄糖醛酸酶能够将结合态雌激素水解为游离态，增加循环中雌激素的水平，从而促进激素依赖性肿瘤的生长。研究发现，乳腺癌患者肠道中β-葡萄糖醛酸酶活性较高的菌群丰度增加。此外，肠道菌群代谢产生的次级胆汁酸可能通过激活炎症通路参与卵巢癌的发生；而子宫内膜异位症患者的肠道菌群失调可能通过影响雌激素代谢，增加子宫内膜癌的发病风险。

总结

总之，雌激素与肠道菌群之间的相互作用关系，在多个生理系统中深刻影响着人类的健康走向。雌激素在人体生理活动中扮演着举足轻重的角色，它不仅是调节生殖功能的核心要素，还广泛参与到其他众多生理过程之中，其影响力如同涟漪般扩散至身体各个角落。它也会复杂而精细地影响肠道菌群的组成和功能。反之，肠道菌群在调节体内雌激素的代谢和可利用性方面也发挥着关键作用。多种健康问题，如认知功能衰退，骨质疏松等骨骼疾病，皮肤衰老过程以及炎症性肠病等胃肠道疾病，都与雌激素水平或肠道菌群组成的紊乱有关。

展望未来，随着研究的不断深入，我们有理由相信，雌激素与肠道菌群的交叉领域将为人类健康带来新的机遇。通过深入理解两者的相互作用机制，我们有望揭开健康与疾病的神秘面纱，开发出更加精准、安全的治疗方法，用于预防和治疗雌激素相关疾病，如骨质疏松症、乳腺癌、神经退行性疾病等。同时，基于肠道菌群的个性化医疗将成为未来医疗发展的必然趋势，通过调节肠道菌群来优化雌激素水平，实现疾病的早期预防和精准治疗。

益生菌是指摄入足够数量对宿主健康有益的活性微生物，益生元则是能够选择性地促进肠道内有益菌生长繁殖的物质。通过补充益生菌或益生元，可以调节肠道菌群结构，增加有益菌的丰度，降低β-葡萄糖醛酸酶活性，从而改善雌激素代谢失衡。临床研究表明，益生菌可改善绝经后女性的骨密度、缓解更年期症状，并可能降低乳腺癌的发病风险。

膳食纤维是肠道菌群的重要营养来源，能够促进有益菌的生长和短链脂肪酸的产生。增加膳食纤维的摄入，如多吃全谷物、豆类、蔬菜、水果等，有助于维持肠道菌群平衡，改善雌激素代谢。研究发现，高膳食纤维饮食可降低绝经后女性的乳腺癌发病风险，并改善骨密度。

然而，吸烟、饮酒、缺乏运动等不良生活方式可导致肠道菌群失调和雌激素代谢紊乱。戒烟限酒、规律运动有助于维持肠道菌群的多样性和稳定性，提高雌激素的代谢效率。此外，减少高脂、高糖饮食的摄入，避免过度使用抗生素，也是维护肠道菌群和雌激素平衡的重要举措，让我们的身体在健康的轨道上稳健前行。

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参考资料：Park SL, et al. Gut Microbiome and Estrogen. J Menopausal Med. 2025 Aug;31(2):95-101.

来源：菌情观察室一点号