【探索前行】CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择

摘要：乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，占全部乳腺癌的60%~70%1。目前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-局部

导读

乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，占全部乳腺癌的60%~70%1。目前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-局部晚期和转移性乳腺癌的一线标准方案1。然而对于CDK4/6i联合内分泌治疗后进展的患者，目前缺乏标准的后续治疗方案1。细胞周期相关通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路改变均是CDK4/6i耐药的重要机制1。基于此，医脉通将从作用机制、指南推荐和临床研究证据三个维度，系统梳理CDK4/6i跨线治疗以及PI3K/AKT通路抑制剂（PAMi）联合内分泌治疗在既往接受过CDK4/6i治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用，以飨读者。

勇闯新途：PAMi+内分泌治疗

约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT通路相关基因改变或活化1。研究显示，PIK3CA/AKT1/PTEN基因的改变是HR+晚期乳腺癌患者对多种疗法耐药的主要因素之一，且与乳腺癌患者预后不良相关1。国内外指南均建议在首次复发时或疾病进展时进行PIK3CA/AKT1/PTEN等基因检测，且对于存在相关基因改变的患者均推荐使用PAMi联合内分泌治疗2,3。目前，已有多项研究表明，PAMi联合内分泌治疗可为CDK4/6i经治患者带来显著的生存获益4-7。

►AKT抑制剂

CAPItello-291研究纳入了708例既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，旨在评估卡匹色替联合氟维司群在该人群中的疗效及安全性。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群可显著改善患者的中位无进展生存期（mPFS）（7.3个月 vs. 3.1个月, HR=0.5, P

►PI3K抑制剂

INAVO120研究主要针对在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后1年内快速进展或复发、且伴PIK3CA突变的患者，CDK4/6i经治患者的比例仅为1.2% 1 ，旨在探索伊那利塞+氟维司群+哌柏西利对比氟维司群+哌柏西利在该人群中的疗效 5 。结果显示，伊那利塞三联方案较二联方案延长了患者的mPFS（17.2个月 vs 7.3个月，HR=0.42） 6 。安全性方面，伊那利塞三联方案治疗常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少症（80.2%）、高血糖（5.6%）、口腔炎或黏膜炎（5.6%）、腹泻（3.7%）等 1,5 。

►mTOR抑制剂

BOLERO-2研究显示，与安慰剂联合依西美坦相比，依维莫司与依西美坦联合治疗可显著改善既往接受AI治疗的HR+晚期乳腺癌患者的mPFS（6.9个月 vs 2.8个月，HR=0.43，P＜0.001）1,7。但为CDK4/6i未经治人群。

循证而行：CDK4/6i跨线治疗

CDK4/6i通过抑制CDK4和CDK6激酶活性，进而抑制肿瘤细胞增殖，同时可抑制上游雌激素受体信号通路的表达，其与内分泌治疗间存在协同增效的作用，可实现延缓、逆转内分泌耐药8。对于既往接受CDK4/6i治疗后进展的HR+晚期乳腺癌患者，2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》推荐使用另外一种CDK4/6i联合内分泌治疗（II级推荐，2A类证据）2。然而，现有关于CDK4/6i跨线治疗的临床研究数据尚未形成一致结论1。

IMAINTAIN研究旨在探索既往接受瑞波西利联合内分泌治疗后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者继续使用瑞波西利联合内分泌治疗的疗效。结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗患者的mPFS较安慰剂联合内分泌治疗显著改善（5.29 个月 v.s. 2.76 个月，HR=0.57，P=0.006）9。

postMONARCH研究旨在探索既往使用CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者继续使用阿贝西利+氟维司群治疗的疗效10。结果显示，阿贝西利+氟维司群治疗的mPFS优于安慰剂+氟维司群治疗（6.0个月 vs. 5.3个月，HR=0.73），但阿贝西利联合氟维司群治疗的mPFS绝对获益仅0.7个月1,11。

总结

综上所述，CDK4/6i经治人群的治疗策略正处于快速发展阶段，尽管当前尚缺乏统一的标准治疗路径，但指南和循证均支持这部分人群需要进行精准诊疗，如PIK3CA/AKT1/PTEN等基因的检测2,3，有靶打靶，其他潜在方案正在积极探索中。随着相关检测技术的普及和精准靶向药物的不断涌现，未来，CDK4/6i后时代乳腺癌患者的精准诊疗有望取得更大的进步1。

参考文献：

1. 李彬,等. 中国癌症杂志,2025,35(3):273-282.

2. 2025年CSCO BC诊疗指南

3. NCCN Guidelines 2025.v4 Invasive Breast Cancer.

4. Turner N C, et al. The New England Journal of Medicine, 2023, 388(22): 2058-2070.

5. JHAVERI K, et al. Cancer Res, 2024, 84 (9_Supplement): GS03-13.

6. Turner N C, et al. 2025 ASCO. Abstract 1003.

7. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9.

8. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等. 中华肿瘤杂志,2023,45(12):1003-1017.

9. Kalinsky K, et al. J Clin Oncol. 2023 Aug 20;41(24):4004-4013.

10. Kevin Kalinsky et al. Journal of Clinical Oncology. LBA1001.

11. Kevin Kalinsky et al. 2024 ASCO. 351P