摘要：环丙烷（张力：29.0 kcal/mol）相对比较稳定，合成方法多种多样，在有机合成中被广泛应用。特别是乙烯基环丙烷（VCP）可以作为C5合成子或者C3合成子，参与过渡金属催化的成环反应来合成各种复杂的环系结构。相对而言，环丙烯（张力：55.7 kcal/mo
环丙烷（张力：29.0 kcal/mol）相对比较稳定，合成方法多种多样，在有机合成中被广泛应用。特别是乙烯基环丙烷（VCP）可以作为C5合成子或者C3合成子，参与过渡金属催化的成环反应来合成各种复杂的环系结构。相对而言，环丙烯（张力：55.7 kcal/mol）更为活泼，合成方法也有限，作为碳合成子在环加成反应中应用相对较少。而对于乙烯基环丙烯（VCPE）来说，其在环加成反应中的应用更为罕见（图1A）。在文献中仅有四例关于VCPE的[5+1]环加成反应被报道（图1B），VCPE被用于高阶环加成反应来构建具有合成难度的中环化合物相关研究仍是一片空白。
北京大学余志祥课题组长期致力于发展金属催化成环反应，特别是基于VCP合成子发展成环反应。前期，余志祥课题组报道了烯-乙烯基环丙烷的[5+2+1]环加成反应，这一方法先后被余志祥课题组、南方科技大学徐晶课题组和北京大学贾彦兴课题组用于全合成当中。而对于普通炔-乙烯基环丙烷来说，其往往倾向于得到[5+2]环加成产物，因为还原消除构建C(sp2)‒C(sp3)键相对容易，从而抑制了CO插入。前期余志祥课题组对炔-乙烯基环丙烷体系进行了深入的计算化学研究，利用特殊取代基实现了[5+2+1]和[5+1+2]环加成反应，同时也会观察到[5+2]的副产物（ACS Catal.2024, 14, 12734–12742，点击阅读详细）。那如何进一步提升CO插入的选择性呢？作者从最近课题组报道的铑催化的炔-3-酰氧基-1,4-烯炔和CO的[5+1+2]环加成反应（ACS Catal. 2024, 14, 14595–14605，点击阅读详细）受到启发，发现Rh‒C(sp2)键更倾向于发生CO插入从而通过[5+1+2]路径（即CO插入在炔烃插入之前）得到八元环化合物。基于对机理的认识，作者从Rh‒C(sp2)键反推设计了炔-乙烯基环丙烯底物，认为其可能通过[5+1+2]路径得到八元环产物（图1C）。同时这一设计也存在一些潜在的挑战，一些可能的副反应列举在图1D。
图1. 乙烯基环丙烯在环加成反应中的应用
底物拓展
以标准底物1a进行条件优化，确定最优条件为[Rh(CO)₂Cl]₂催化剂、甲苯为溶剂，30 °C反应6小时，可以以77%的收率得到八元环产物2a。此外，作者发现更廉价的化合物RhCl3•nH2O也可以作为催化剂前体，能在CO气氛下原位被还原为一价铑，从而参与反应，最终以66%的收率得到产物2a。随后作者尝试了不同取代的炔烃，发现都能以中等收率得到目标产物（2b‒2e）。对于不同取代的环丙烯底物1f，也能以较低收率得到产物。当环丙烯上的取代基从烷基换成芳基时，这一反应也能正常发生（1g、1h）。随后作者将氧桥换为NTs桥和碳桥，也能以中等收率得到目标产物（2i、2j）。值得一提的是，将2π组分从炔烃换为联烯和烯烃，这一反应也能得到[5+1+2]产物（2k‒2m）。这一反应也存在一些局限，图2中列出一些失败的底物。
图2. 底物拓展
机理研究
作者进行了计算化学研究，发现反应底物1A首先和铑催化剂配位得到中间体INT0，再发生氧化加成（TS1，能垒为12.5 kcal/mol）生成中间体INT1，随后通过一系列过渡态改变配位模式得到中间体INT4，随后发生CO迁移插入（TS4，能垒为5.1 kcal/mol）得到中间体INT5。随后再通过一系列过程改变配位模式，得到INT10，随后发生炔烃插入（TS10，能垒为16.0 kcal/mol）得到INT11，紧接着发生还原消除（TS11，能垒为6.8 kcal/mol）得到INT12。CO取代底物得到产物前体2A’，最后发生[1,5]-H迁移（TS12，能垒为24.3 kcal/mol）得到最终产物2A（图3）。
图3. [5+1+2]反应的吉布斯自由能面
作者也计算了[5+2+1]路径，通过配位模式改变得到INT15，随后发生炔烃插入（TS16，能垒为14.3 kcal/mol）得到INT16，此时直接还原消除极为有利（TS17，能垒为4.3 kcal/mol），远低于CO插入能垒，所以如果走[5+2+1]路径，将高选择性得到[5+2]产物，这与实验不符，也从反面证明了[5+1+2]机理的正确性（图4）。
图4. [5+2+1]反应的吉布斯自由能面
随后作者详细比较了炔-乙烯基环丙烷和炔-乙烯基环丙烯的差别，对于VCP来说，在氧化加成时体系中存在一个CO，铑与烯烃发生配位辅助开环，随后得到中间体A’，此时直接发生炔烃插入是有利的，而发生CO插入由于是C(sp3) 比较困难（能垒为22.6 kcal/mol）。反观VCPE，由于环丙烯的张力更大，铑无需乙烯基配位辅助开环，体系中有两分子CO，随后发生CO插入由于是C(sp2) 比较容易（能垒为16.1 kcal/mol），而要发生炔烃插入得先解离一分子CO，会让体系能量升高7.5 kcal/mol（F’和H’），尽管炔烃插入能垒没有显著提高（能垒为13.5 kcal/mol），但总体来说不如CO插入有利，所以会发生[5+1+2]反应（图5）。
图5. 炔-乙烯基环丙烷和炔-乙烯基环丙烯的比较
总结
北京大学余志祥课题组基于对机理的认识，发展了铑催化炔-乙烯基环丙烯的[5+1+2]环加成反应，用于合成八元环共轭三烯酮化合物，除了炔以外，烯烃和联烯也是合适的2π组分。此外，作者还发现化合物RhCl3•nH2O也可以作为催化剂前体，在CO氛围下原位被还原为一价铑，从而参与反应。反应的关键在于将C(sp3) 变为C(sp2)，促进CO插入过程，从而发生[5+1+2]反应，这一结论通过计算化学得到证实。这一工作体现了反应机理对反应发展的重要性，将会给未来高阶环加成反应的设计带来启发。
图6. 北京大学余志祥课题组：铑催化炔-乙烯基环丙烯的[5+1+2]环加成反应
本文的研究工作是在余志祥教授指导下由课题组的博士研究生黄智强完成的，感谢国家自然科学基金委的资助和北京大学高性能计算平台的支持。
Rhodium-Catalyzed [5+1+2] Reaction of Yne-Vinylcyclopropenes and CO: The Application of Vinylcyclopropenes for Higher-Order Cycloaddition
Zhiqiang Huang, Zhi-Xiang Yu*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c02041
余志祥教授简介
余志祥教授于武汉大学（1987−1991）、北京大学（1994−1997）和香港科技大学（1997−2001）分别获得学士、硕士和博士学位。随后他于2001−2004年在加州大学洛杉矶分校进行博士后研究。2004年，他加入北京大学化学学院，任副教授、博士生导师，理论和合成有机化学研究课题组组长（Principle Investigator）。他于2008年获得国家杰出青年基金资助，晋升为教授。2015年他获聘为教育部长江学者特聘教授。他现在也是北京大学博雅特聘教授。
余志祥教授在有机化学和计算化学领域开展科研工作，在成环反应的发展和应用、有机化学反应机理研究这两个方向上做出了许多创新工作。
针对环系骨架构造的方法不多或中环难以构建的科学问题，余志祥教授发展了20多种成环反应（如[5+2+1]、[4+2+1]、[5+2]、[4+3]、[3+2+1]、[5+1]、[4+2]和[3+2]反应等）并研究这些反应的机理。这些成环反应为高效合成复杂环状分子提供了新工具。余志祥教授以及国内外其他课题组还将他的多个成环反应如[5+2+1]、[3+2+1]、[5+1]反应等用于复杂环状天然产物的全合成，彰显了这些成环反应的实用性和影响力。另外，他的[5+2+1]反应也被同行称为Yu-[5+2+1]反应。余志祥教授还发现了常温常压下芳环氢化的反应。
余志祥教授除了研究金属催化成环反应机理外，他还对陆-[3+2]反应、Corey的环氧化/环丙烷化反应、Petasis−Ferrier重排反应、烯酮以及烯酮亚胺阳离子与烯烃的分子内[2+2]反应、卡宾插入反应, 以及许多实验合作者的原创反应等五十多种反应的机理进行研究，揭示了这些反应的具体反应途径以及影响反应活性和选择性的原因，为化学家理解/应用/优化/设计/发展反应提供参考。在发展反应模型和理论上，余志祥教授提出了质子迁移模型、内型/外型氧化环金属化反应模式、分子亲核性/亲电性与分子前线轨道能量相关理论等。余志祥教授通过理论计算还发现了第一例在实验上存在的金属杂克莱森重排反应。这些科研工作推动了反应机理研究和物理有机化学的发展。
余志祥教授获得的主要荣誉有：
1. 药明康德生命化学研究奖-学者奖, 2018;
2. 北京大学拜尔研究者奖, 2018;
3. 教育部长江学者，2015；
4. 全国百篇优秀博士论文指导导师, 2012;
5. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖, 2011;
6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖, 2011;
7. 中国化学会-物理有机化学奖, 2011；
8. 国家杰出青年基金获得者，2008。
来源：X一MOL资讯
