摘要：成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factors, FGFs）是一个庞大且多功能的信号蛋白家族，自20世纪40年代被发现以来，已成为细胞生物学、发育学和医学研究领域的核心主题。FGFs家族目前已知有23个成员（在人类中为FGF1至FGF2
一、什么是成纤维细胞生长因子？它在人体中扮演怎样的角色？
成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factors, FGFs）是一个庞大且多功能的信号蛋白家族，自20世纪40年代被发现以来，已成为细胞生物学、发育学和医学研究领域的核心主题。FGFs家族目前已知有23个成员（在人类中为FGF1至FGF23），它们通过与细胞表面的特异性受体（FGFRs）结合，激活复杂的细胞内信号网络，从而调控一系列至关重要的生命过程。FGFs的功能远不止其名称所暗示的仅作用于成纤维细胞，它们实际上是人体中最关键的“多任务处理者”之一。在胚胎发育阶段，FGFs信号通路指导着肢芽的形成、神经管的发育以及器官的发生，几乎参与了从受精卵到一个完整生命体的所有构建环节。在成年人体内，FGFs的功能转向维持稳态，它们负责调控组织的修复与再生。当组织受损时，无论是皮肤伤口、骨折还是血管损伤，特定的FGFs会迅速被激活，促进细胞增殖、迁移和分化，并诱导新血管生成（angiogenesis），为修复过程提供营养和氧气。此外，FGFs还在代谢平衡中发挥核心作用，尤其是FGF19、FGF21和FGF23，被称为“内分泌FGFs”，它们像激素一样在全身循环，精密调节磷酸盐、维生素D、胆汁酸和葡萄糖的代谢。因此，从胚胎构建到成年的伤口愈合和代谢调控，FGFs家族是贯穿生命始终的、不可或缺的细胞间通讯语言。
二、FGFs的信号传导机制是如何工作的？其家族如何分类？
FGFs家族的复杂性要求一套精密且受到严格调控的信号传导机制。其作用方式主要依赖于FGF配体、FGFR受体和 heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) 三者形成的三元复合物。FGFRs是跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性。当FGF配体与FGFR结合时，需要HSPGs（存在于细胞表面和细胞外基质中）作为“共受体”来稳定结合并促进受体二聚化。受体二聚化后，其胞内域的酪氨酸激酶被激活，进而磷酸化自身并招募下游接头蛋白（如FRS2、PLCγ），最终激活多条信号通路，包括RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT和PLCγ/PKC通路。这些通路共同调控着靶细胞的基因表达、增殖、存活、迁移和分化等命运。
根据其系统进化、序列同源性、作用模式和功能，庞大的FGFs家族被分为七个亚族（paracrine FGFs, canonical FGFs, endocrine FGFs, intracrine FGFs等），其中最具代表性的是：
旁分泌FGFs（Paracrine FGFs）：包括FGF1、FGF2、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10等大多数成员。它们主要在局部发挥作用，与HSPGs有高亲和力，通过短距离扩散作用于邻近细胞，参与组织发育和修复。内分泌FGFs（Endocrine FGFs）：包括FGF19（人类）、FGF21和FGF23。它们作为激素样分子被分泌到血液中，作用于远隔靶器官。为了适应全身循环，它们与HSPGs的亲和力较低，但需要与特定的Klotho蛋白家族共受体（α-Klotho或β-Klotho）结合才能激活FGFR，从而精密调控胆汁酸合成、能量消耗和矿物质代谢等全身性过程。细胞内FGFs（Intracrine FGFs）：包括FGF11-FGF14。它们不分泌到细胞外，而是在细胞内发挥作用，主要调节电压门控离子通道和神经元兴奋性，与神经系统的功能密切相关。这种精细的分类和复杂的信号机制，确保了FGFs家族能够以时空特异的方式精准调控众多截然不同的生理过程。三、FGFs在哪些疾病的发生与发展中起着关键作用？
正因为FGF信号通路在生命过程中扮演着如此核心的角色，其功能的失调——无论是过度激活还是缺陷——都会导致一系列严重的疾病。癌症是FGF/FGFR信号异常最为人熟知的领域。在许多类型的肿瘤中，如膀胱癌、乳腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤，经常观察到FGFR基因的扩增、突变或易位，导致受体处于组成型激活状态，持续驱动肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。同时，肿瘤细胞利用FGFs诱导的新血管生成为快速生长的肿瘤提供血液供应。因此，FGF/FGFR通路已成为抗癌药物开发的重要靶点。
在骨骼和代谢性疾病中，FGF23的功能至关重要。X连锁低磷血症（XLH）等疾病就是由于FGF23的过度活性所致，导致肾脏磷酸盐流失和维生素D代谢异常，引起佝偻病和骨软化症。相反，FGF23的功能缺失会导致高磷血症和组织异位钙化。FGF21作为代谢调节剂，已成为治疗肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的极具吸引力的靶点，因其能提高胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化和能量消耗。
此外，FGFs的异常还与多种发育障碍有关。例如，FGFR1-3的显性负性突变是导致颅缝早闭（如Apert综合征、Crouzon综合征）的主要原因，这些突变导致颅骨骨缝过早闭合，影响颅脑发育。其他FGFR突变也与肢体发育异常（如软骨发育不全）密切相关。在创伤愈合领域，FGF2和FGF7等因能强力促进肉芽组织形成、上皮再生和血管生成，已被开发为外用药物，用于治疗难以愈合的慢性伤口，如糖尿病足溃疡和压疮，展示了其巨大的治疗转化潜力。
四、靶向FGF通路的药物研发取得了哪些进展？面临哪些挑战？
鉴于FGF/FGFR通路在疾病中的重要作用，针对该通路的药物研发已成为生物医药产业的热点，主要集中在两大类药物：小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体。小分子抑制剂（如厄达替尼 Erdafitinib、佩米替尼 Pemigatinib）设计用于结合FGFR的ATP结合口袋，竞争性抑制其酪氨酸激酶活性。其中一些是泛FGFR抑制剂，同时抑制多种FGFR亚型；另一些则是选择性抑制剂，旨在针对特定FGFR（如FGFR1-3）以减少脱靶效应。厄达替尼等药物已获得FDA批准，用于治疗携带特定FGFR突变的晚期膀胱癌和胆管癌患者，标志着靶向FGF通路治疗的里程碑。单克隆抗体则采取另一种策略，它们通过特异性结合FGF配体或FGFR受体本身，来阻断配体-受体的相互作用。例如，Bemarituzumab是一种针对FGFR2b的抗体，通过阻断配体结合并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）来抑制肿瘤生长，在胃癌临床试验中显示出前景。
然而，靶向FGF通路的药物研发之路充满挑战。首要问题是毒性。由于FGF通路在正常生理过程中（如磷酸盐代谢、伤口愈合）的基础性作用，抑制该通路常常带来一系列副作用，最常见的是高磷血症、指甲毒性、口干、眼干和疲劳。这些机制相关的毒性往往限制了药物的给药剂量和疗程。其次，耐药性的出现是几乎所有靶向 therapy 面临的难题。肿瘤细胞可能通过激活替代信号通路（如MET或EGFR）、产生新的FGFR突变或改变反馈机制来逃避药物的抑制。此外，药物的选择性也是一大挑战。开发能够精准区分四种FGFR亚型甚至特定突变体的高选择性抑制剂，是提高疗效、降低毒性的关键，但这在结构上极具难度。未来的研发方向将集中于开发更高选择性的下一代抑制剂、探索针对特定基因背景的精准联合疗法（如与免疫检查点抑制剂联合），以及克服耐药性的新策略。
五、FGFs研究的未来方向和应用前景如何？
对FGFs家族的研究正在不断深化和扩展，其未来方向充满了令人兴奋的可能性。在再生医学领域，FGFs的应用远不止于当前的伤口愈合。研究人员正在探索将FGF2、FGF9等与生物材料支架结合，构建仿生微环境，用于引导神经再生、修复软骨缺损甚至再生整个器官。例如，在脊髓损伤模型中，FGFs被证明能促进神经元存活和轴突再生；在心肌梗死后的心脏修复中，FGFs能刺激血管新生并改善心脏功能。
在代谢性疾病治疗方面，基于FGF21和FGF1类似物的药物开发正进入白热化阶段。长效工程化FGF21类似物（如Efruxifermin、Pegbelfermin）在临床试验中用于治疗NASH显示出显著改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的潜力。FGF1也被发现具有强大的降糖作用，其局部注射（如用于眼球）可能避免全身性副作用，为糖尿病治疗提供新思路。
新型药物模态也将为靶向FGF通路带来革新。除了小分子和抗体，双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADCs）、PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）等新技术正被应用于该领域，以期实现更精准的靶向、更强的效力和更低的耐药性。最后，对FGFs基础生物学的持续探索仍然是所有应用的基石。科学家们仍在发现FGF信号新的调控机制、新的相互作用蛋白以及其在免疫系统、衰老和神经系统中的未知功能。这些基础发现将继续为治疗人类重大疾病开辟新的道路，使成纤维细胞生长因子家族继续成为生命科学和医学创新中最富活力的前沿阵地之一。
来源：斯达特生物
