类风湿关节炎止痛，总共分几步？

摘要：如果讨论类风湿关节炎（RA）最恼人的症状，疼痛一定占大篇幅。在诸多RA疾病活动度复合计算公式中，“疼痛”的戏份也并不低（图1），因此疼痛管理良好可以极大改善RA疾病活动度、提升生活质量等。RA疼痛管理该从何下手？

*仅供医学专业人士阅读参考

撰文 | 桂枝

如果讨论类风湿关节炎（RA）最恼人的症状，疼痛一定占大篇幅。在诸多RA疾病活动度复合计算公式中，“疼痛”的戏份也并不低（图1），因此疼痛管理良好可以极大改善RA疾病活动度、提升生活质量等。RA疼痛管理该从何下手？

图1：各种疾病活动度评估工具都包括疼痛相关内容（红色），或可自定义增加相关内容（黄色）

RA疼痛病因机制如何？

RA患者的疼痛病因非常复杂，甚至涉及心理、社会和文化多方面因素。病理生理角度而言，可分为普通疼痛（Nociceptive）、神经损伤疼痛（Neuropathic）以及中枢神经处理异常（Nociplastic）疼痛3类（图2）。其中，普通疼痛如关节炎症、结构损伤引发的疼痛，神经损伤疼痛如腕管综合症、糖尿病神经病变、坐骨神经痛等引发的疼痛，中枢神经处理异常引发的疼痛如纤维肌痛、偏头痛等。

图2：RA疼痛的来源

值得一提的是，中枢神经处理异常（Nociplastic）疼痛称为“反应源性疼痛”，即无明确的实际或组织损伤的证据，也无本体感觉系统疾病或损伤导致疼痛的证据，但由于疼痛感受改变而引发的疼痛。如果将疼痛感受比作音量键，反应源性疼痛就好比某些因素将音量放大了。

图3：疼痛响应中的条件刺激降低了疼痛阈，由此机体对给定刺激反应更大[1]

然而，正如上图中所示，Hyperalgesia和Allodynia都指疼痛敏感状态的改变，但是Hyperalgesia表示感觉过敏，指对本应产生疼痛的刺激敏感度升高，即对疼痛刺激的反应程度异常增高，即疼痛更疼。而Allodynia表示感觉异常，是指本不应感到疼痛的轻触、温度或其他普通刺激也会引起疼痛，即本不疼的刺激也会感到疼痛。二者都是神经系统对疼痛的处理机制发生异常改变导致，常常伴随发生，比如在神经病损后轻微刺激就感到剧烈疼痛，既是Allodynia，也是 Hyperalgesia。

RA疼痛如何量化评估？

当前，关于疼痛敏感状态的解释包括外周神经敏化（感受野扩大，细胞因子和趋化因子浓度升高，局部压痛）和中枢神经敏化（弥漫压痛），可由定量感觉测试（QST）进行评估[2]。在QST中，可通过压疼阈（PPT）对RA患者的疼痛敏感性进行整体评估。

其中，时间累积效应（TS）可观测上行促进疼痛通路，指重复的疼痛刺激会产生“1+1>2”的放大效应，TS越高示上行促进疼痛的通路活性越高；条件化疼痛调节（CPM）可观测下行抑制疼痛的通路，CPM反映了本体内抑制疼痛的能力，CPM越低表示下行抑制疼痛的通路活性越低、抑制疼痛的能力越差。

图4：QST检查

RA患者神经系统的疼痛调节通路往往都有异常，导致疼痛的敏感性增加。有研究发现，RA患者的CPM受损，同时睡眠、疼痛、抑郁和焦虑问题显著，而低CPM可能部分归因于睡眠障碍[3]。而这种神经调节通路异常也与疼痛强度有关，多中心研究对263名活动性RA患者进行了QST检查，发现低PPT或高TS与疼痛强度增加有关（图5）[4]，这也为疼痛管理带来新思路。

图5：疼痛的神经通路调节异常与疼痛强度增加有关

然而，许多因素都可能混淆QST分析结果，如性别、肥胖、合并症、使用止痛药等。QST的检查结果差异很大，需要严格培训的研究人员操作，因此目前研究开始关注自动化QST的开发。同时，QST会受环境因素影响，如评估员与参与者的互动等。并且，实验和实际生物过程之间的关系不可能在人类身上进行完全验证，而受试者期望、测试时分心等都会影响QST的结果。因此，QST也存在局限性，为疼痛评估增添了困难。即使如此，纤维肌痛调查问卷（FSQ）等问卷也无法替代QST，并且两者也不可互相替代，在此不加赘述[5]。

RA疼痛管理进展如何？

研究发现，疼痛敏感性较高的患者（分别通过斜方肌PPT、TS、CPM评估）的治疗良好反应率较低，而有TS和CPM异常的患者比没有这些异常的患者产生治疗反应的可能性更小[6]。这也体现了当前RA疼痛管理的一种方法论——假说驱动，该研究认为，低效下行抑制机制可能是未来的治疗靶点。而另外一种方法论则是从数据角度探索RA疼痛的管理策略，如有研究发现：基线低/中度疾病活动+膝关节PPT较低的受试者，治疗后疾病活动度最高；基线高疾病活动度+CPM效率较低的受试者，治疗后疾病活动度较高；这些结果提示开始使用或更换病情改善类抗风湿药（DMARD）治疗RA时，识别和治疗周围和中枢疼痛调节异常十分重要。除了传统的止痛药外，一些其他药应用于RA疼痛管理的试验也正在路上，如：血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）米那普仑在接受稳定RA药物治疗的广泛疼痛受试者中，并没有改善患者报告的总体疼痛强度（NCT01207453）[8]，但是该研究发现米那普仑可提升拇指指甲PPT，不过亚组分析（肿胀关节≤1）发现其可降低疼痛强度病提升痛阈，提示RA患者疼痛适当分型很重要。

总

结

RA患者中枢神经系统疼痛调节异常，与重要的临床结局有关，如疼痛强度、复合疾病活动性测量、DMARD治疗反应等。同时，RA患者疼痛的综合表型对改善结果至关重要，患者报告的结果、QST等可用于评估疼痛。未来，神经成像、血清生物标志物可能会改变RA疼痛管理的实践。而从当前的研究前沿出发，RA疼痛管理的最终目标是特定机制开展特异性疼痛管理。

参考文献：

[1]Sandkuhler J.Models and mechanisms of hyperalgesia and allodynia[J].Physiological reviews,2009,89(2):707-758.

[2]Fitzcharles M A,Cohen S P,Clauw D J,et al.Nociplastic pain:towards an understanding of prevalent pain conditions[J].The Lancet,2021,397(10289):2098-2110.

[3]Lee Y C,Lu B,Edwards R R,et al.The role of sleep problems in central pain processing in rheumatoid arthritis[J].Arthritis&Rheumatism,2013,65(1):59-68.

[4]Heisler A C,Song J,Dunlop D D,et al.Association of pain centralization and patient‐reported pain in active rheumatoid arthritis[J].Arthritis care&research,2020,72(8):1122-1129.

[5]Moore M N,Wallace B I,Song J,et al.Correlation of fibromyalgia survey questionnaire and quantitative sensory testing among patients with active rheumatoid arthritis[J].The Journal of rheumatology,2022,49(9):1052-1057.

[6]Heisler A C,Song J,Muhammad L N,et al.Association of dysregulated central pain processing and response to disease–modifying antirheumatic drug therapy in rheumatoid arthritis[J].Arthritis&Rheumatology,2020,72(12):2017-2024.

[7]Wohlfahrt A,fiyya Muhammad L,Song J,et al.Pain Mechanisms Associated with Disease Activity in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with DMARDs:A Regression Tree Analysis[J].The Journal of Rheumatology,2023.

[8]Lee Y C,Massarotti E,Edwards R R,et al.Effect of milnacipran on pain in patients with rheumatoid arthritis with widespread pain:a randomized blinded crossover trial[J].The Journal of rheumatology,2016,43(1):38-45.