摘要：糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的并发症之一，也是中国和发达国家发生慢性肾脏病（CKD）的主要原因[1]。近年来全球临床试验的不断涌现和指南的不断更新，增加了CKD药物治疗选择[2]。已有大型临床试验证实，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）、

然而，上述三类药物在临床实践中的最佳用药顺序、剂量和组合尚不明确，特别是对于肾功能受损患者。例如，三联疗法早期应用是否会导致eGFR快速下降，引发急性肾损伤（AKI）？应起始即采用三联疗法还是从二联疗法过渡？二联疗法中应优先选择哪些药物？目前临床实践中尚无确切指导意见。

研究方法

一项单中心、观察性研究，回顾性纳入2023年3月至2024年2月在复旦大学附属中山医院初次接受非奈利酮治疗的T2D相关CKD患者，患者筛选标准见表1。所有患者在12周观察期内至少随访一次。从电子医疗记录中收集基线和随访数据（≤4周、≤8周和≤12周）。研究旨在评估真实世界中非奈利酮在T2D相关CKD患者中的早期（≤12周）疗效以及eGFR和血钾水平的变化。收集的患者数据包括人口统计学特征、用药方案、血清肌酐（Scr）、血钾（K⁺）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和24小时尿蛋白（24H-UP）以及估算肾小球滤过率（eGFR）。高钾血症定义为血钾>5.5mmol/L。

表1. 患者筛选标准

患者分组

根据完整随访时间将患者分为：第1组：≤4周；第2组：4-8周；第3组：8-12周。随后根据药物治疗情况和基线eGFR水平将患者进一步分组分析（图1）：

药物治疗分组：①非奈利酮单药；②非奈利酮+RASi；③非奈利酮+SGLT-2i；④非奈利酮+RASi+SGLT-2i。

基线eGFR分组：

G1：eGFR≥90ml/min/1.73m²；

G2：60≤eGFR

G3：30≤eGFR

G4：15

图1. 患者入组流程图

研究结果

研究共纳入105例T2D相关CKD患者，平均年龄59.4±13.3岁（范围25-84岁；男性81例[77.14%]，女性24例[22.86%]）。患者的基线人口统计学和临床特征总结见表2。87例（82.86%）患者诊断为糖尿病肾病，18例（17.14%）为T2D合并CKD。非奈利酮的起始日剂量基于基线eGFR确定：20mg（3例）、10mg（96例）和5mg（6例）。

表2. 患者基线人口统计学和临床特征

*P＜0.05

有效性结果：非奈利酮单药或与RASi/SGLT2i联合治疗可显著降低患者蛋白尿水平

与基线相比，不同随访时间组患者的UACR和24H-UP在12周随访期间均显著降低（P

表3.12周随访期间患者UACR和24H-UP整体变化

*P＜0.05

总体上，随访12周期间，非奈利酮治疗使UACR降低39.55%（第1-3组分别为26.7%、35.71%和39.55%），24H-UP降低36.86%（第1-3组分别为24.66%、22.75%和36.86%），表明其降低蛋白尿的效果具有时间依赖性和持续性（图2A和B）。

图2. 12周随访期间患者的UACR和24H-UP变化

亚组分析显示，与基线相比，不同治疗分组患者的UACR水平下降。

非奈利酮单药治疗组，UACR中位水平相较于基线下降22.08%。

二联疗法组中，非奈利酮+RASi组显示出延迟但持续的蛋白尿降低疗效。而非奈利酮+SGLT2i组在前4周观察到蛋白尿显著降低，但显著性差异并未持续至8-12周。

三联疗法组（非奈利酮+RASi+SGLT-2i）中，蛋白尿降低效果在治疗起始的前4周即出现，并持续至第8周和第12周。

亚组分析显示，与基线相比，不同基线eGFR水平的患者中，G1-G3组观察到蛋白尿显著性降低效果。

安全性结果：非奈利酮单药或与RASi/SGLT2i联合治疗均表现出良好的耐受性

eGFR下降风险

总体上，12周随访期间，65例（61.9%）患者观察到eGFR下降>10%，其中42例（40%）下降10%-20%，仅7例（6.67%）下降>30%；且随访期间eGFR下降无统计学意义（表4）。

不同药物治疗组和不同基线eGFR亚组间eGFR下降均无显著统计学差异（表4），相较而言，eGFR下降＞30%在药物联用组和G2/G3期更多见。

表4. 12周随访期间不同治疗分组及不同eGFR分组患者的高钾血症风险及eGFR下降风险

*P＜0.05。ΔeGFR：12周随访期间，eGFR相较于基线的变化。

高钾血症风险

总体上，12周随访期间，9例（8.57%）患者发生高钾血症（>5.5mmol/L）。其中4例血钾>6.0mmol/L，1例重度高钾血症（>6.5mmol/L）。所有患者均及时给予降钾治疗。3例患者需要调整剂量或停药。

亚组分析显示，高钾血症发生率在非奈利酮单药组最高（12.67%），其次为三联疗法组（9.62%）和非奈利酮+RASi组（6.25%）。非奈利酮+SGLT-2i组无高钾血症报告。G3和G4组的高钾血症发生率显著更高（P4）。

研究讨论

这项真实世界回顾性研究评估了 初始使用 非奈利酮单药或与RASi/SGLT-2i联合治疗对蛋白尿、 肾小球滤过率 和血钾水平的早期影响。研究结果为了解这三种药物联合 治疗的 疗效和安全性提供了依据。 在有效性方面 ， 随访12周期间，加用非奈利酮可使UACR 水平降低39.55%，24H-UP减少36.86%。 三联疗法组的 早期 蛋白尿降低效果最显著，突显 非奈利酮与其他药物联合治疗存在 潜在协同 效应 。 二联 疗法 组 中，非奈利酮+RASi组在第8周和第12周 降低蛋白尿 效果显著，而非奈利酮+SGLT2i组仅在第4周有 显著性差异 。未来 可以 设计更完善的研究直接比较这些 二联 疗法的蛋白尿降低效果。 此外， 基于不同基线eGFR分组，非奈利酮在G1-G3组的蛋白尿降低效果优于G4组，这说明，在 临床实践中对CKD患者应尽早干预 ， 以获得更好的 治疗获益。

在安全性方面，研究中65例（61.9%）患者观察到eGFR下降>10%，这说明早期导致的eGFR下降较为常见，这和FIDELITY-DKD研究结论一致；仅7例患者eGFR自基线下降>30%，不同药物联用组间没有差异，但非奈利酮单药治疗组eGFR下降>30%的患者为0例，这表明总体安全性可控，尤其是在单药治疗组。早期eGFR下降多数无需立即调整剂量或停药，这正是远期心肾保护的药理反应。尽管基线eGFR水平与eGFR下降之间无显著差异（P>0.05），但G2-G3组的eGFR下降发生率高于G1组，强调对于肾功能受损患者，即使基线eGFR为60-90 ml/min/1.73 m²，早期也需定期监测eGFR。

研究中高钾血症总发生率为8.57%，通常都是轻度升高，仅1例重度高钾血症（>6.5 mmol/L），无住院病例，通过标准干预措施均可有效控制高钾血症。高钾血症发生率在非奈利酮+SGLT2i组中最低（0%），揭示了SGLT2i降低血钾的潜力及其在联合非奈利酮治疗中降低高钾血症的额外获益。G3组（8.22%）和G4组（37.5%）的高钾血症发生率显著更高（均P强调在中晚期T2D相关CKD患者中需更加密切监测血钾水平。

专家寄语

非奈利酮可助力T2D相关CKD患者实现“早期干预、强化联合”的管理目标

丁小强 教授

非奈利酮作为新型 nsMRA，凭借其抗炎、抗纤维化的双重作用机制，为T2D相关CKD患者提供了超越传统疗法的治疗选择。此次真实世界研究进一步验证了其早期起始联合治疗的疗效与安全性：无论是单药治疗还是与RASi或SGLT-2i联用，均可快速显著降低蛋白尿水平，且联用方案呈现协同效应。在安全性方面，尽管需警惕早期eGFR过度下降和高钾血症的发生风险，但本研究证实，早期较为常见的eGFR轻度下降正是远期心肾获益的药理基础而无需选择停药，随访期间不同药物联用和基线eGFR水平分组的eGFR下降均无统计学意义，高钾血症也可通过标准治疗措施有效控制，且严重的高钾血症并不多见。这一发现为CKD临床优化联合策略提供了重要依据，通过“RASi、非奈利酮、SGLT-2i”的联合治疗方案，或可兼顾疗效与安全性。 但 本研究存在 研究 样本量较小 、 随访时间较短 、 未 对 非奈利酮与其他药物（如RASi和SGLT-2i） 进行 直接比较 等 局限性 ， 未来研究应解决这些局限性，并在 真实世界 中进行头对头比较以验证结果。

从治疗格局来看，非奈利酮的“单药-联合”双模式应用前景广阔：无论是否联用RASi/SGLT-2i，早期启动非奈利酮治疗可延缓疾病进展，而通过与RASi、SGLT-2i合理联用，可实现“抗炎-降压-降尿蛋白”的多靶点干预。值得注意的是，非奈利酮的治疗优势不仅限于T2D相关CKD，其在非糖尿病CKD（ndCKD）中的治疗潜力同样值得关注。通过抑制MR过度激活，非奈利酮可靶向改善肾脏炎症和纤维化微环境，这一机制与CKD的核心病理进程高度契合。目前正在进行的FIND-CKD研究将进一步探索其在广泛CKD患者中的疗效与安全性。相信随着证据链的完善，非奈利酮有望成为CKD全病程管理的“基石药物”，助力患者实现“早期干预、强化联合”的管理目标。

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总结

本研究探讨了非奈利酮在T2D相关CKD患者中的早期疗效和安全性。结果显示，非奈利酮与RASi或SGLT-2i联用耐受性良好，早期的eGFR下降和高钾血症发生率总体可控，早期即可显著降低蛋白尿水平，尤其是G1-G3期的患者。相信在未来，随着“早期干预、强化联合”治疗理念的深入，非奈利酮有望成为CKD治疗的基石药物，为患者带来更加有效且安全的治疗方案，开启CKD管理的新篇章。

专家简介

丁小强 教授

复旦大学附属中山医院肾内科教授、主任

上海市肾病透析研究所所长

上海市肾脏疾病临床医学中心主任

上海市肾脏疾病重点实验室主任

上海市肾脏疾病临床医学研究中心主任

上海市血液透析质控中心主任

国家肾脏疾病质控中心学术委员会副主任

国际血液透析学会理事

中华医学会肾脏病分会候任主任委员

中国医师协会肾脏病分会副会长（第3、4届）

上海市肾脏病学会 名誉主任委员

上海医师协会肾脏病分会副会长

上海市医院协会医院血液净化管理专业委员会主任委员

主要研究方向：AKI的发病机制与防治、CKD防治、血液净化新技术等

承担30余项国家和上海市课题，获得上海市一等奖等8项

已发表300余篇论文（包括SCI论文200余篇）

朱加明 教授

医学博士，复旦大学附属中山医院副主任医师

复旦大学附属中山医院厦门医院肾内科副主任

上海市肾病与透析研究所副所长

厦门市医学会肾脏病学分会委员

厦门市医师协会肾脏病学分会委员

上海市科委、江苏省科委评审专家

曾主持或参与科技部重点研发计划、国家自然科学基金和上海市自然科学基金等科研项目6项

曾获得教育部国家自然奖一等奖和上海市医学科技奖三等奖等荣誉

参考文献：

1.Jager KJ, et al. A single number for advocacy and communication-worldwide more than 850 million individuals have kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2019 Nov 1; 34 (11): 1803-1805.

2.Wang N, Zhang C. Recent Advances in the Management of Diabetic Kidney Disease: Slowing Progression. Int J Mol Sci. 2024 Mar 7;25(6):3086

3.Early Efficacy and Safety of Finerenone on Type 2 Diabetes-Related Chronic Kidney Disease: A Real-World Observational Study in China

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来源：医脉通肾内频道一点号1