摘要：近日，上海交通大学药学院邓刘福/路璐团队等在国际顶尖期刊《Cell Reports》发表研究成果，首次揭示了ZBP1（Z-DNA结合蛋白1）介导的RNA感知通路在抗HER2靶向治疗联合表观遗传疗法中的关键作用。该研究发现，低剂量DNA甲基转移酶抑制剂5AZA（

图形摘要

研究背景：破解HER2靶向治疗的耐药性难题

抗HER2单抗与5AZA通过ZBP1依赖性方式协同促进肿瘤控制

HER2在20%-30%的乳腺癌及其他多种恶性肿瘤中过表达。尽管抗HER2单抗治疗通过抑制致癌信号通路和抗体依赖性细胞毒性取得了一定疗效，但肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制和固有耐药性仍是临床面临的主要挑战。特别是，HER2信号会抑制干扰素基因刺激因子（STING）通路，削弱先天免疫反应，导致肿瘤呈现冷肿瘤特征——即缺乏足够的T细胞浸润和免疫原性。

如何通过激活肿瘤内在免疫原性来增强抗HER2治疗的疗效，一直是领域内亟待解决的问题。团队的研究发现，表观遗传疗法与靶向治疗的协同效应，关键在于激活了ZBP1这一先天免疫感知的关键分子。

核心发现：ZBP1通路成为疗效提升的分子开关

研究团队通过HER2阳性乳腺癌小鼠模型（TUBO）和免疫原性更强的结直肠癌模型（MC38）证实：

1.协同增效的免疫机制

2.ZBP1：被忽视的免疫激活枢纽

通过构建ZBP1基因敲除模型，团队首次证明：

联合治疗诱导的ZBP1表达上调（较单药提高2.3倍）是其抗肿瘤效应的必要条件

在MC38模型中，ZBP1缺失导致5AZA治疗完全失效（肿瘤抑制率从71%降至12%）

ZBP1通过其Zα2结构域特异性识别肿瘤细胞内积累的Z-RNA，激活下游MLKL依赖的免疫原性细胞死亡（ICD）

STAT1介导5AZA及联合治疗诱导的ZBP1激活

3.表观遗传重编程释放Z-RNA

机制研究表明，5AZA通过抑制组蛋白甲基转移酶SETDB1（表达下降42%），解除对内源性逆转录病毒（ERV）的抑制，导致双链RNA（dsRNA）形成增加。这些dsRNA进一步形成左手螺旋构象的Z-RNA，优先在衰老肿瘤细胞（SA-β-Gal+细胞占比提升3倍）中富集。

4.STAT1：信号传导的关键桥梁

研究发现5AZA通过经典I型干扰素通路激活转录因子STAT1（核转位增加1.8倍），后者直接结合ZBP1启动子区域（预测结合位点3个），驱动ZBP1表达上调。使用STAT1抑制剂fludarabine可完全阻断治疗效果。

Z-RNA积累促进5AZA处理后ZBP1通路的激活

临床意义：为冷肿瘤加热提供新思路

衰老肿瘤细胞中Z-RNA聚集增强联合治疗下的ZBP1激活

该研究为解决HER2靶向治疗耐药性提供了多层面的理论依据：

免疫学层面：证实通过表观遗传干预可将冷肿瘤转化为热肿瘤。

分子层面：明确了ZBP1-Zα2/RHIM结构域作为药物开发靶点的可行性。

转化医学层面：提示低剂量DNA甲基化抑制剂与抗HER2治疗的序贯或联合应用潜力。

这是首次系统阐明ZBP1在靶向治疗协同效应中的核心作用。研究不仅揭示了STAT1-ZBP1-Z-RNA这条全新信号轴，更重要的是证明了通过调控肿瘤细胞内在免疫原性来克服治疗耐药性的可行性，为HER2阳性乳腺癌的精准免疫治疗提供了新方向。特别是发现衰老细胞中Z-RNA的特异性积累，为开发针对肿瘤微环境的新型联合疗法奠定了基础。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01085-X

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来源：Yonic