摘要：在精准医疗的浪潮中，生物标志物（Biomarkers）已成为推动疾病诊断、治疗选择和预后评估的核心工具。从基因组突变到蛋白质表达，从循环肿瘤DNA到影像学特征，生物标志物的多样性和复杂性正在重塑现代医疗的格局。然而，将这些分子指标从实验室研究成功转化为临床实践

在精准医疗的浪潮中，生物标志物（Biomarkers）已成为推动疾病诊断、治疗选择和预后评估的核心工具。从基因组突变到蛋白质表达，从循环肿瘤DNA到影像学特征，生物标志物的多样性和复杂性正在重塑现代医疗的格局。然而，将这些分子指标从实验室研究成功转化为临床实践，却面临着严格的监管挑战和国际标准的不统一。

本文基于《Expert Review of Molecular Diagnostics》最新发表的综述文章，系统梳理生物标志物从发现到临床应用的监管路径、当前面临的挑战以及未来发展方向，旨在为科研人员、临床医生、监管机构和产业界提供参考。

一、什么是生物标志物？为何它们如此重要？

生物标志物是指可客观测量并评价正常生物过程、病理过程或对治疗干预反应的指标。它们可以是蛋白质、核酸、代谢物、细胞或影像学特征，广泛应用于癌症、心血管疾病、神经系统疾病和代谢性疾病等多个领域。

例如，在肿瘤学中，HER2蛋白过度表达是乳腺癌靶向治疗的重要依据；在心血管领域，肌钙蛋白（troponin）是心肌梗死诊断的关键指标；而在代谢性疾病中，microRNA的表达模式正成为非酒精性脂肪肝病（MASLD）等疾病的新型生物标志物。

生物标志物的临床价值体现在三个方面：

• 诊断：早期发现疾病，提高检测灵敏度与特异性；

• 预后：预测疾病进展和复发风险；

• 预测：指导治疗方案选择，提升治疗响应率。

二、生物标志物的临床转化路径

生物标志物从发现到临床应用通常需经历三个阶段：

1. 分析验证（Analytical Validation）

分析验证是生物标志物开发的第一阶段，也是最基础的阶段，主要评估检测方法是否准确、可靠、可重复。这个阶段需要解决的关键问题是：生物标志物是否可以在患者样本中可靠检测？结果在不同实验室、不同条件下是否保持一致？尤其对于多组学平台和高复杂度检测更为关键。

这个过程成本高昂且技术挑战性强，特别是对于需要复杂测试方法的多组学生物标志物检测。建立高分析标准对于最小化假阳性或假阴性结果至关重要，其后果可能是误诊和/或无效的治疗计划。

2. 临床验证（Clinical Validation）

临床验证需要解决的主要问题是：生物标志物是否与临床终点相关，例如疾病存在、进展或对治疗的反应？它能否在特定患者群体中预测临床结局？例如，HER2检测必须证明其能准确识别可从曲妥珠单抗治疗中获益的患者。

3. 临床效用（Clinical Utility）

临床效用代表了生物标志物验证的最后阶段，评估生物标志物与标准临床实践相比是否能改善患者结局。更准确地说，该评估确定生物标志物是否提供可操作的信息，可以为医护人员提供诊断、预后或治疗决策的依据。

然而，这个阶段带来了重大挑战。在大多数情况下，临床效用必须通过长期研究来确定，这些研究仔细评估患者结局，使得这个阶段既高成本又复杂。这些研究需要收集大量数据并应用复杂的分析技术，以确定生物标志物是否有助于改进临床实践和患者结局。

三、全球监管机构的角色与差异

目前全球主要监管机构包括：

• 美国食品药品监督管理局（FDA）

• 欧洲药品管理局（EMA）

• 日本药品医疗器械局（PMDA）

• 中国国家药品监督管理局（NMPA）

这些机构在生物标志物的审批标准、流程和重点上存在显著差异：

地区差异的全球影响与协调需求

尽管前述框架共享基本原则，但不同监管机构在证据、临床试验设计和批准时间表上的不同方法，对全球生物标志物的整合构成了主要障碍。例如，虽然FDA提倡将基于生物标志物的检测的分析有效性和临床有效性作为关键批准标准，但EMA强调风险分类，而PMDA则侧重于适应性试验。

因此，这种差异迫使生物标志物开发者进行区域性研究，最终增加了全球批准所需的成本和时间。实现这些框架的更大一致性对于消除重复工作并确保全球公平获取基于生物标志物的诊断至关重要。

四、当前面临的主要挑战

1. 标准化与协调不足

不同地区对“临床有效性”和“分析有效性”的定义和要求不一致，导致审批流程复杂化。

2. 数据隐私与伦理问题

GDPR（欧洲）和HIPAA（美国）等数据保护法规虽然保障了患者隐私，但也限制了跨国数据共享与合作，尤其影响多中心临床研究。

3. 资金与资源限制

生物标志物的验证尤其III期临床试验成本高昂，而早期研究往往更容易获得资金支持，导致许多有潜力的标志物在转化阶段“搁浅”。

4. 合作机制不健全

学术界、产业界、监管机构和医疗机构之间缺乏高效协作机制，知识产权和竞争问题也阻碍了数据共享和标准统一。

五、未来方向：AI、多组学与适应性监管

1. 人工智能与多组学整合

AI算法能够从海量基因组、蛋白质组和代谢组数据中识别出潜在生物标志物，显著提高发现效率和准确性。多组学整合则提供更全面的疾病机制视角，推动精准医疗向更高层次发展。

然而，AI模型的“黑箱”特性也带来透明度和可解释性挑战，监管机构需建立相应的验证和报告标准。

2. 适应性监管框架

传统的线性审批流程已无法满足生物标志物快速发展的需求。适应性监管允许基于初步证据进行有条件批准，并通过上市后监测和真实世界数据不断积累证据，逐步扩大适应症范围。

3. 全球协调与合作

国际组织如ICH（国际人用药品注册技术协调会）和WHO正在推动全球标准的统一。建立国际生物标志物监管委员会，促进监管对话和数据共享，将是未来发展的关键。

六、专家观点与建议

• 推动全球标准统一，减少重复审批，降低开发成本；

• 加强跨部门合作，建立公私合作伙伴关系（如FNIH生物标志物联盟）；

• 引入患者和临床医生参与，确保生物标志物开发贴近临床实际需求；

• 利用真实世界证据，补充传统临床试验的不足，加速审批流程；

• 制定AI与多组学技术的监管指南，确保数据质量和模型透明度。

七、结语

生物标志物正成为精准医疗的核心驱动力，但其临床转化仍面临监管、技术、伦理和合作等多重挑战。通过全球协调、适应性监管和科技创新，我们有望构建一个更高效、更公平的生物标志物开发和应用体系，最终实现更早、更准、更个性化的疾病诊断与治疗。

未来十年，随着AI、多组学和实时监测技术的深度融合，生物标志物监管将逐步走向柔性化、患者中心和全球化，为人类健康带来深远影响。

本文基于Diamantopoulos等人于2025年发表在《Expert Review of Molecular Diagnostics》的综述整理而成，旨在促进生物标志物领域的学术与临床交流。

来源：小桔灯网