Cell Metab | 利用合成生物学来治疗高脂血症

摘要：高胆固醇血症是全球范围内常见的代谢性疾病，与动脉粥样硬化、冠心病和心肌梗死等心血管疾病密切相关。尽管当前有多种药物治疗手段，如他汀类药物和PCSK9抑制剂，但这些药物常伴有副作用，并且无法解决所有患者的治疗需求。因此，研究者们迫切希望找到一种更为高效、安全的治

撰文 | eternallj

高胆固醇血症是全球范围内常见的代谢性疾病，与动脉粥样硬化、冠心病和心肌梗死等心血管疾病密切相关。尽管当前有多种药物治疗手段，如他汀类药物和PCSK9抑制剂，但这些药物常伴有副作用，并且无法解决所有患者的治疗需求。因此，研究者们迫切希望找到一种更为高效、安全的治疗方案。

2025年9月18日，瑞士巴塞尔大学的Martin Fussenegger研究团队在Cell Metabolism期刊上发表了题为A closed-loop cholesterol shunt controllingexperimental dyslipidemia的研究论文。该研究介绍了一种新型的基因环路——胆固醇稳态调节模块（CHARM），该系统能够实时感知体内胆固醇水平的变化，并通过自我调节机制降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，成功在实验性高脂血症小鼠模型中实现了胆固醇的稳态调节。

CHARM系统的设计基于胆固醇感应平台和合成表达模块。研究者们利用改造过的SREBP1a（胆固醇调节蛋白）与KRAB结构域的融合蛋白作为感应平台，使其能够在体内胆固醇水平升高时，仍保持“开启”状态，从而激活下游的治疗蛋白的合成。这一治疗蛋白是adnectin BMS-962476，它能有效抑制PCSK9，进而防止LDL受体降解，促进胆固醇的清除。

在实验中，研究团队将CHARM转基因的细胞微胶囊化并植入到高胆固醇小鼠体内，结果显示，CHARM系统能够在植入后短短两天内恢复小鼠的胆固醇稳态，并在随后的实验过程中保持稳定的治疗效果。相比传统的药物治疗，CHARM系统不仅展现了更快的响应速度，还能提供持续的治疗效果。研究团队通过荧光报告基因和PCSK9定量实验验证了CHARM系统的功能，发现CHARM能够实时感知胆固醇水平，并根据需要调节治疗蛋白的表达。此外，在与传统的PCSK9抑制剂（如evolocumab）进行对比时，CHARM系统展现了更强的治疗效果，并且不需要定期注射，避免了药物依赖性和副作用。

CHARM系统的创新在于，它通过合成生物学设计，能够实现闭环控制机制，根据体内胆固醇水平的变化自动调节治疗蛋白的表达，从根本上增强了体内胆固醇的稳态调节能力。与传统的药物治疗不同，CHARM系统不依赖长期、周期性的药物给药，而是通过细胞自动产生治疗性蛋白来进行治疗，这为高胆固醇血症的治疗提供了一个全新的治疗模式。

尽管该系统在小鼠模型中取得了显著的治疗效果，但其临床应用仍面临一些挑战。首先，CHARM系统依赖细胞持续生物反应，因此如何确保其在人体内的稳定性和长期功能是一个重要课题。其次，细胞植入的安全性和免疫相容性也需要进一步验证。未来，随着技术的不断优化和改进，CHARM有望成为一种更加高效、安全的治疗手段，为高胆固醇血症的治疗提供更好的解决方案。

总结来说，这项研究不仅为高胆固醇血症的治疗提供了新的思路，也为合成生物学在医学治疗中的应用开辟了新的前景。通过CHARM系统，研究者们展示了一种通过实时感知并调节体内胆固醇水平来实现疾病治疗的闭环机制，这不仅解决了传统药物治疗中的副作用和依赖性问题，也为未来其他代谢性疾病的治疗提供了新的参考。