摘要：诱导癌细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）为免疫治疗提供了一种有前景的途径，然而，由于脂肪酸代谢的影响，氧化应激的缓解和代谢可塑性的增强限制了传统ICD诱导剂在哨兵淋巴结（SLN）中的免疫刺激作用。
诱导癌细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）为免疫治疗提供了一种有前景的途径，然而，由于脂肪酸代谢的影响，氧化应激的缓解和代谢可塑性的增强限制了传统ICD诱导剂在哨兵淋巴结（SLN）中的免疫刺激作用。
2025 年 9 月 16 日，重庆大学蔡开勇、罗忠和赵鹏共同通讯在Bioactive Materials在线发表题为：Dual targeting of lipid metabolic reprogramming and immunosuppressive sentinel lymph nodes potentiates anti-metastatic therapy for triple negative breast cancer的研究论文。该研究设计了一种生物相容性的绿色脂质体CL-Lip，不仅可以选择性地诱导原发性和转移性4T1细胞的ICD，还可以缓解侵袭性SLN中的免疫抑制。
CL-Lip由亚油酸和过氧化氢酶修饰的工程脂质体组成，它们协同诱导ICD，刺激脂质过氧化和PD-L1羰基化，有效促进树突状细胞成熟和T细胞分化。此外，过氧化氢酶还能下调SLN中的缺氧水平。通过细胞实验和转录组分析，研究人员证实CL-Lip诱导的ICD是由YAP依赖的脂肪酸氧化（FAO）通路干扰产生的ROS介导的。转录组分析表明，工程化的CL-Lip能够抑制YAP依赖的FAO通路，有效拮抗代谢灵活性，从而选择性地在原发性和转移性4T1细胞中启动与代谢死亡相关的ICD过程。动物实验中，这种报道较少的代谢驱动的ICD途径不仅显著减少了转移灶，还诱导了SLN的“冷-热”重塑，从而形成原位肿瘤疫苗。这些发现对于开发下一代ICD诱导剂和免疫治疗方法具有重要意义。
乳腺癌和黑色素瘤等晚期恶性肿瘤常扩散至前哨淋巴结 (SLN)，这是癌症相关死亡的主要原因。据人们所知，精准医疗是延长转移患者生存期的最理想方案。近期对SLN的单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 分析显示，转移性癌细胞在SLN中产生大量耗竭的CD8+ T细胞和Treg细胞，而抗PD-L1治疗对转移性SLN无反应。潜在的高转移率和免疫抑制使SLN成为治疗转移性肿瘤的关键，最终导致临床实践中淋巴结清扫术的出现。然而，释放SLN的治疗方法有助于改善转移性癌症的预后。
为了激活针对原发灶和转移灶的抗肿瘤免疫，SLN中癌细胞的免疫原性细胞死亡 (ICD) 是一种有效的方法。该过程可以刺激损伤相关分子模式 (DAMP) 和肿瘤相关抗原 (TAA) 的释放，从而有效地原位构建肿瘤疫苗。目前，纳米级药物递送系统 (NDDS) 中装载的 ICD 诱导剂，例如纳米级化学药物、放射增敏剂、光敏剂等，缺乏细胞特异性，可能对正常细胞造成不必要的毒性。细胞内活性氧 (ROS) 升高和内质网 (ER) 应激是 ICD 的主要驱动因素，这表明通过肿瘤细胞特异性 ROS 生成或 ER 应激诱导，合理设计的 ICD 诱导剂可能在恶性细胞中选择性启动 ICD 通路。为了实现肿瘤细胞中 ROS 的特异性生成，肿瘤活性靶向性和高亲和力的 NDDS 通过纳米材料和癌细胞之间的供体-受体识别提供了一种潜在的选择，而“脱肿瘤，靶向”效应一直是实现精确 ICD 目标的挑战。由于目前的主动靶向NDDS仍然无法克服正常细胞捕获的障碍，无法满足将ICD诱导剂精确递送到肿瘤细胞中的需求，因此有必要开发能够选择性地在肿瘤细胞中诱导ICD的新型纳米药物，同时在正常细胞中保持休眠状态或表现出ICD信号惰性（例如，通过特异性上调肿瘤细胞中的ROS，即使在被正常细胞吞噬时也不会产生ROS）。据报道，几种针对肿瘤细胞代谢中断的NDDS能够抑制癌症进展并激活免疫反应。
为了实现个性化治疗，在癌细胞中诱导免疫原性细胞死亡 (ICD) 需要精准的“靶向肿瘤”效应，以避免全身毒性，而这仍然具有挑战性。幸运的是，单细胞技术的快速发展揭示了正常、原发性和转移性病灶之间存在显著的代谢差异。利用 scRNA-seq 和空间转录组学的研究揭示了转移性细胞簇中脂肪酸代谢增强，能量平衡在糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS) 之间发生转变。据报道，许多细胞（如脂肪细胞和淋巴转移性乳腺癌细胞）中的脂肪可塑性和能量平衡受 Hippo-YAP/TAZ 信号通路调控，转录共激活因子 YAP 的激活增加导致脂肪酸氧化相关基因的上调。具体而言，转移性细胞优先利用脂肪酸而非碳水化合物，在富含脂质的 SLN 中表现出升高的 OXPHOS 活性，这是肿瘤治疗的潜在药物靶点。例如，油酸代谢通过 ACSL3 介导的膜掺入保护转移性癌细胞免受铁死亡和氧化应激，从而减少细胞毒性 ROS 的产生，而亚油酸使癌细胞敏感以产生 ROS。由于油酸在 SLN 转移性细胞中具有 ROS 惰性作用，作者建议以这种代谢适应为目标，作为选择性诱导肿瘤细胞 ICD 的策略，其中脂肪酸代谢干扰可导致大量 ROS 的诱导。
图 1 通过工程化的 CL-Lip 基于 FAO 干扰选择性诱发 ICD 的示意图（图源自 Bioactive Materials ）
在此，作者设计了一个肿瘤细胞选择性及前哨淋巴结富集脂质体（CL-Lip）可在前哨淋巴结转移细胞中精准诱导ICD，同时保留前哨淋巴结的正常组织结构和生物学功能，如图1所示。CL-Lip由凝集素、胆固醇、PEG4k、亚油酸和过氧化氢酶组成，这些成分均为细胞来源或FDA批准的资源。值得注意的是，亚油酸被选择用于屏蔽油酸代谢，油酸代谢会诱导癌细胞内的脂质过氧化和活性氧（ROS）升高，从而精准地诱导ICD发展和激活免疫微环境。过氧化氢酶通过将H2O2转化为氧气，缓解缺氧，下调HIF-1α表达，并有助于缓解免疫抑制。尤其值得一提的是，CL-Lip通过重新连接扩散癌细胞中YAP依赖的脂肪酸氧化（FAO），有效诱导癌细胞选择性ICD过程。
研究人员验证了适应性代谢可以成为一种治疗手段的假设。精准治疗转移灶的靶点。这种报道较少的代谢驱动的ICD途径不仅显著减少了三阴性乳腺癌的转移，而且还将“冷”SLN转化为“热”免疫活性位点，在SLN内原位形成肿瘤疫苗。
来源：顾昀Ada