摘要：多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液恶性肿瘤，主要特征为抗体分泌浆细胞在骨髓微环境中的克隆扩增。尽管抗-CD38单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性T细胞连接器（TCEs）等新型免疫疗法已显著改善患者生存，但骨髓中的免疫抑制微环境限制了这些治

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液恶性肿瘤，主要特征为抗体分泌浆细胞在骨髓微环境中的克隆扩增。尽管抗-CD38单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性T细胞连接器（TCEs）等新型免疫疗法已显著改善患者生存，但骨髓中的免疫抑制微环境限制了这些治疗的有效性，亟需澄清免疫逃逸的具体机制，以制定改善免疫治疗效果的策略。

近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫等研究团队在《ImmunoTargets and Therapy》上发表了题为“T Cells Dysfunction in Multiple Myeloma”的综述文章[1]。研究系统性总结了不同T细胞亚型在MM免疫逃逸机制中的作用，强调了免疫监视与免疫抑制之间的失衡，并探讨了非常规T细胞、免疫反应的代谢控制以及针对免疫逃逸机制的新治疗策略。研究结果为改善MM的个性化免疫治疗提供了重要的理论支持。

背景

MM是全球第二常见的血液恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升，且与人口老龄化密切相关。尽管抗-CD38单克隆抗体、CAR-T和TCEs等新型免疫疗法的应用显著延长了患者生存期，但骨髓微环境中的免疫抑制现象仍然严重限制了这些疗法的疗效。免疫系统功能失调不仅参与了MM的发生发展，还与疾病复发及耐药紧密相关。特别是T细胞功能障碍，包括细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）分布和反应异常、Th1/Th2失衡以及调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用，成为影响免疫治疗成败的关键因素。因此，深入阐明MM免疫抑制微环境及T细胞功能障碍的具体机制，对于优化现有治疗和开发新型免疫疗法具有重要意义。

主要内容

CTLs功能障碍的类型

在MM发生与发展的过程中，骨髓微环境中的CTLs功能表现出从初期活跃抗肿瘤反应到后期明显受抑的变化。CTLs的功能障碍可分为三大类：无反应性（无能）、衰老和耗竭。

T细胞无能

T细胞无能是指T细胞对抗原刺激反应减弱，并失去分泌白细胞介素-2（IL-2）的能力。主要原因在于共刺激信号不足或抑制信号过强，表现为CD28表达缺失与CTLA-4表达上调。尽管MM患者骨髓中的B7家族分子普遍高表达，但共刺激途径受损，使T细胞处于无能状态。目前尚缺乏无能T细胞的特异性表面标志物，机制仍需进一步研究。

T细胞衰老

MM微环境中的T细胞衰老并非传统意义上的端粒缩短所致，部分细胞即使端粒未缩短也出现衰老现象。典型衰老信号通路（如p38 MAPK、p16、p21）在MM中并未显著上调，反而SMAD相关通路增强。衰老T细胞表型包括CD28-CD57+、CD160+、KLRG1+及T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）+等。TIGIT+CD8+T细胞在MM中效应分泌能力及增殖能力下降，阻断TIGIT可增强其抗瘤活性。TIGIT与TIM3的高表达进一步提示靶向相关分子的免疫治疗潜力，但衰老与耗竭的交叉机制仍需澄清。

T细胞耗竭

T细胞耗竭是一种常见于肿瘤环境中的功能障碍状态，表现为效应功能减弱、抑制性受体（如程序性死亡蛋白1（PD-1）、CTLA-4、LAG-3等）持续高表达、转录调控异常。PD-1在MM中表达升高，但相关临床研究显示，单独或联合免疫调节剂（IMiDs，文中未写出缩写，但一般为IMiDs，若严格按文中出现可忽略）阻断PD-1的疗效有限，提示耗竭机制比预期更复杂。除PD-1外，KLRB1、VISTA等分子在MM患者骨髓耗竭T细胞中高表达，与疾病复发和预后不良相关。现有证据表明，免疫衰老可能在T细胞功能障碍中占主导地位。

T辅助细胞与Treg亚群变化

Th1/Th2失衡

MM患者Th1/Th2亚群比例及功能发生改变。Th1细胞分泌IL-2和干扰素-γ（IFN-γ）减少，Th2细胞分泌IL-10、IL-4增多，导致免疫抑制环境形成。树突状细胞（DCs）分泌IL-12减少、IL-10增加，被认为是Th1/Th2失衡的重要机制之一。巨噬细胞向M2型极化、Th2反应增强同样助力免疫抑制，但具体机制尚需进一步研究。

Treg功能复杂

Treg在MM患者中的数量及功能报道不一，提示其亚群具有异质性。MM细胞可通过直接接触或分泌因子促进Treg扩增，也可通过膜蛋白转移（胞质转运作用）诱导获得性Treg。骨髓造血微环境中的髓源抑制细胞（MDSCs）、骨细胞等均可促进Treg存活或功能增强。高Treg比例与免疫检查点分子（如PD-1、LAG-3、VISTA等）的高表达相关，提示其抑制抗瘤免疫、影响预后。CD8+Treg和CD4-CD8-双阴性Treg亚群在MM中的作用仍待深入研究。

Th17与Th22细胞

Th17细胞在MM患者外周血和骨髓中比例升高，分泌IL-17促进肿瘤细胞增殖并激活IL-6/STAT3通路，进一步抑制免疫功能。Treg/Th17比例增高与患者生存不良相关，提示免疫细胞平衡失调是疾病进展的重要特征。Th22细胞同样在MM中升高，其分泌的IL-22与IL-13促进肿瘤生长和耐药，与预后不良相关。

滤泡辅助T细胞（Tfh）

滤泡辅助T（Tfh）细胞在MM新诊断患者中水平升高，伴随ICOS、PD-1与IL-21表达上调。Tfh17/Tfh比值在复发患者中升高，在自体移植后下降，提示Tfh亚群分布变化可能参与MM临床进展。

非传统T细胞亚群与免疫调控

CD1d限制性T细胞（NKT细胞）

I型NKT细胞（iNKT）在MM进展期数量和功能下降，提示其抗肿瘤能力受损，且该功能缺陷有望被特定配体刺激逆转。IiNKT则通过分泌IL-13等促进微环境炎症及肿瘤生长。NKT细胞识别的CD1d分子在MM进展过程中表达下调，提示肿瘤免疫逃逸。

MAIT细胞（MAIT）

MAIT在新诊断MM中数量与功能均下降。其功能障碍与PD-1通路有关，且在复发难治患者中部分恢复，未来有望作为免疫治疗靶点。

γδ T细胞

γδ T细胞亚群在MM患者中的数量和功能报道不一。部分研究发现总γδ T细胞数量升高，但特定亚群（如Vδ1、Vδ2）下降。药物如波生坦、艾洛妥珠单抗可增强其抗瘤活性。肿瘤微环境的低氧和相关分子（如CXCL10）可诱导γδ T细胞功能失调，提示调控其空间分布和功能对MM免疫治疗具有意义。

记忆T细胞（TMEM）与代谢调控

TMEM数量及功能在MM不同阶段表现不同。早期MM患者TMEM减少，提示其分化为效应T细胞参与抗瘤反应；晚期则因分化受阻而积聚。来那度胺可改善TMEM表型，联合TIGIT抑制剂能进一步提升效应功能。异基因移植相关研究显示，降低同种抗原驱动的T细胞耗竭有望优化抗瘤免疫。

代谢方面，MM患者骨髓中CD8+T细胞表现出糖酵解、脂代谢等增强或紊乱。CD8+T细胞表达脂肪酸转运蛋白（FATP1）和CD36上调，促进脂质过氧化与铁死亡，削弱细胞毒性功能。脂代谢紊乱、腺苷浓度升高均加剧免疫抑制，成为未来研究与干预重点。

微环境其他细胞对T细胞的影响

MM细胞通过调节表面抗原表达、分泌特定分子（如CEACAM-6、TRAIL、PD-L1等）直接或间接抑制T细胞功能，并通过空间分布上的变化影响免疫效应。

MDSCs通过活性氧、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、精氨酸酶（精氨酸酶2/Arginase 2，文中未出现缩写Arg2，但为完整性保留精氨酸酶）等途径抑制抗原特异性CTL功能，且参与PD-1抗体治疗耐药。DCs既可激活CTL，也能通过与MM细胞相互作用增强肿瘤细胞抗药性。新近研究发现CD71+红系细胞通过表达精氨酸酶2/Arginase 2，文中未出现缩写Arg2，但为完整性保留精氨酸酶2抑制T细胞增殖，提示免疫抑制网络更为复杂。

免疫抑制微环境的逆转策略

针对TIGIT的免疫治疗、γ-分泌酶抑制剂（GSI）提升B细胞成熟抗原（BCMA）靶向治疗效果、暂时性Treg耗竭、阻断ICOs/ICOsL通路或腺苷代谢通路均为逆转免疫抑制微环境的探索方向。部分策略在临床前和早期临床试验中显示潜力，但仍需优化疗效与安全性平衡。

结论

整体来看，MM患者T细胞功能障碍涉及多种亚群与复杂机制，微环境中多种细胞相互作用及代谢变化共同塑造免疫抑制状态。深入理解各类T细胞亚群的动态变化及其调控机制，将为MM的免疫治疗策略带来新的突破。

参考文献
[1] Cai, L., Zuo, L., Wang, G., Li, Q., Ma, C., Wu, J., Sun, C., & Hu, Y. (2025). T cells dysfunction in multiple myeloma. *ImmunoTargets and Therapy, 14*, 997–1014. https://doi.org/10.2147/ITT.S534784

来源：贝灵健康