摘要：65岁的王先生（为方便理解，此处为虚构案例）坐在医生的诊室里，手里紧紧攥着一张诊断报告：肺癌。在经历了人生的大半风雨后，这个消息如同一块巨石，沉重地压在他和家人的心上。
65岁的王先生（为方便理解，此处为虚构案例）坐在医生的诊室里，手里紧紧攥着一张诊断报告：肺癌。在经历了人生的大半风雨后，这个消息如同一块巨石，沉重地压在他和家人的心上。
然而，医生的话带来了一线曙光：“王先生，别太灰心。现在有一种新的治疗方法，叫做‘免疫检查点抑制剂’（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs），很多人称它为抗癌‘神药’。它不是直接杀死癌细胞，而是‘唤醒’您体内的免疫系统，让您自己的免疫细胞去攻击肿瘤。对很多像您这样的患者，效果非常好。”
王先生和家人眼中重新燃起了希望。唤醒自身的免疫力去对抗癌症——这听起来简直是完美的治疗方案。他毫不犹豫地同意了，并很快开始接受治疗。
起初，一切都很顺利。但仅仅两个月后，王先生开始感到不对劲。他先是觉得全身肌肉酸痛无力，走几步路就气喘吁吁，连从沙发上站起来都变得异常困难。起初他以为是治疗后的正常疲惫，但很快，一种胸口发闷、心慌的感觉让他感到了前所未有的恐惧。家人紧急将他送往医院，检查结果让所有人都倒吸一口凉气：他的心肌酶指标（特别是肌钙蛋白T）异常飙升，心脏和肌肉都出现了严重的炎症。
医生给出的诊断是：免疫检查点抑制剂诱发的“免疫相关性肌毒性”（irM），具体表现为心肌炎（irMyocarditis）和肌炎（irMyositis） 。这是一种罕见但极其凶险的副作用 。
王先生的遭遇引出了一个困扰着无数肿瘤科医生和患者的难题：作为癌症治疗领域的革命性突破，ICI疗法为许多晚期癌症患者带来了新生。但它就像一把“双刃剑”，在精准打击癌细胞的同时，有时也会“误伤”正常组织，引发一系列“免疫相关不良事件”（irAEs）。
其中，免疫系统攻击心脏和骨骼肌导致的“免疫相关性肌毒性”（irM），虽然发生率不高，大约在0.3%到0.6%之间，但一旦发生，后果却极为严重 。严重的心肌炎致死率可高达60%，而肌炎的致死率也能达到25% 。
那么，有没有办法在治疗开始前，就预知谁是那个可能会被这把“利剑”误伤的“高危人群”呢？长期以来，医学界一直缺少有效的预测指标 6666。直到最近，一篇发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上的研究，为我们揭开了一条至关重要的线索 。
为了解开这个谜题，来自德国和瑞士多家顶尖医疗机构的科学家们进行了一项回顾性研究 。他们集结了一个特殊的队伍：
病例组： 20名像王先生一样，在接受ICI治疗后出现了心肌炎或肌炎的患者 。对照组1： 60名同样接受ICI治疗，但在6个月内并未出现任何免疫副作用的癌症患者（后文简称“癌症对照组”）。对照组2： 一个庞大到惊人的数据库，包含了超过510万德国健康献血者的遗传信息（后文简称“健康捐献者组”）。研究者的目标非常明确：他们想知道，这两组人的基因里，到底藏着什么不同？他们将目光锁定在了一个被称为“人类白细胞抗原”（Human Leukocyte Antigen, HLA）的基因家族上 。
那么，HLA到底是什么呢？
您可以把它想象成我们体内免疫系统的“身份证识别系统”。我们身体里的每一个细胞表面，都挂着HLA分子这张“身份证”。免疫细胞（比如T细胞）就像不知疲倦的巡警，在身体里四处巡逻，挨个检查这些“身份证”。如果身份证是“自己人”的，巡警就放行；如果发现有异常的“身份证”，比如被病毒感染的细胞或者癌细胞，巡警就会立刻拉响警报，发起攻击。
这个“身份证”系统是极其个人化的，由我们从父母那里继承的基因决定。正是因为每个人的HLA不尽相同，才构成了我们独特的免疫反应模式。科学家们推测，或许正是某些特定的HLA“身份证”类型，让一部分人的免疫系统在被ICI“松开刹车”后，变得过于兴奋，不仅攻击癌细胞，还错误地攻击了自身的心脏和肌肉细胞 。
研究团队对所有患者和癌症对照组的血液样本进行了高分辨率的HLA基因测序 ，然后将结果与庞大的健康捐献者数据库进行比对 。
一开始，当他们单独比较某一个HLA基因的频率时，虽然发现了一些微弱的关联，例如B07:02、C03:04等基因在irM患者中出现的频率略高，但在统计学上并不算特别显著，也未能与癌症对照组明确区分开 。
然而，当科学家们转变思路，不再看单个基因，而是去分析一组经常“抱团”出现、共同遗传的HLA基因组合——也就是所谓的“单倍型”（Haplotype）时，一个惊人的模式浮现了。
他们特别关注了一个在欧洲人群中非常常见的，被称为“8.1祖先单倍型”（8.1 Ancestral Haplotype, 8.1 AH）的基因组合 。这个基因“大礼包”包含了A01:01、B08:01、C*07:01等一系列HLA基因 。有趣的是，此前的许多研究已经发现，这个“8.1 AH”与多种自身免疫性疾病，如红斑狼疮、干燥综合征，甚至包括我们今天讨论的炎症性肌病（也就是肌炎）都有着千丝万缕的联系 。
研究人员敏锐地意识到：既然这个基因组合本身就与“免疫系统攻击自己人”的倾向有关，那么携带它的人在接受ICI治疗时，会不会更容易“擦枪走火”呢？
接下来的数据分析证实了他们的猜想，而且结果比预想的还要精准！
他们发现，携带HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01这个核心组合的患者，并非笼统地与所有irM相关，而是与一种“早发型”irM表现出极强的关联性 。所谓“早发型”，指的是在开始ICI治疗后不到3个月（12周）就出现症状的患者 。
数据是这样说的：
在11名“早发型”irM患者中，携带这个基因组合的比例高达22.7% 。而在癌症对照组和庞大的健康捐献者组中，这个比例分别只有7.5%和7.6% 。这意味着，携带HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01基因组合的人，在接受ICI治疗后，发生早期严重肌毒性副作用的风险，是普通人的3.6倍以上！。这是一个具有统计学意义的、强有力的关联。
这个发现的意义不止于此。研究团队还发现，这些“早发型”的患者，他们的病情往往也更凶险。
通过对比“早发型”（小于3个月发病）和“晚发型”患者的临床数据，他们观察到：
心脏损伤更严重： “早发型”患者血液中的肌钙蛋白T（Troponin T）水平显著更高 。肌钙蛋白是诊断心肌损伤的“金标准”，这个数值越高，通常代表心肌细胞受损越严重。肌肉损伤更普遍： “早发型”患者的肌酸激酶（CK）水平也呈现出更高的趋势，中位数是“晚发型”患者的7.6倍 ，这直接反映了骨骼肌的受损程度 。整体毒性评级更高： 医生们用来评估副作用严重程度的CTCAE分级，在“早发型”患者中也普遍更高 。这一系列证据共同指向了一个清晰的结论：与HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01基因组合相关的，不仅是一种“来得更早”的副作用，更是一种“病情更重”的、伴有严重心肌损伤的亚型 。
这或许解释了为什么像王先生这样的患者，在治疗初期就迅速出现了危及生命的症状。他的免疫系统，因为携带了这套特定的“身份证”基因，在被ICI激活后，可能以一种更迅猛、更失控的方式，对心脏和肌肉发起了攻击。
这项研究的价值，在于它为我们提供了一个潜在的、可在治疗前识别高危患者的“生物标志物” 。
想象一下未来的场景：在一位癌症患者即将开始ICI治疗前，医生除了评估他的肿瘤类型、身体状况，还可以为他安排一次简单的基因检测，看看他是否携带HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01这个基因组合 。
如果检测结果为阳性，这绝不意味着患者不能使用ICI这一强大的抗癌武器。相反，它像一个提前响起的“警报器”，提醒医生和患者：这位患者属于“高危人群”，需要特别警惕。医生可以在治疗的最初几个月里，进行更密切的监测，比如定期检查他的心肌酶指标，并嘱咐患者一旦出现任何肌肉无力、胸闷心慌的迹象，必须立即就医 。这种“重点关照”能够帮助医生在副作用发生的萌芽阶段就及时发现并干预，从而大大降低致命风险。如果检测结果为阴性，医生和患者也可以更加安心，按照常规方案进行治疗和监测。这就是“精准医疗”的魅力所在——它不是要否定一种有效的疗法，而是通过更深入地了解个体差异，为每位患者量身定制最安全、最有效的治疗与监护策略。
当然，正如所有严谨的科学研究一样，这项发现也需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证 。但它无疑为我们打开了一扇全新的大门，让我们离“既要疗效，也要安全”的理想目标又近了一大步。
对于像王先生一样的无数癌症患者而言，这项研究带来的不仅仅是一个科学知识，更是一份沉甸甸的希望。它让我们相信，随着科学的不断进步，我们终将能够驾驭好免疫治疗这把强大的“双刃剑”，让它更精准地斩向病魔，同时温柔地守护好我们的身体。
参考资料：Müller-Jensen L, Flatz L, Hasan Ali O, Mohr R, Lachmann N, Mödl L, Endres M, Boehmerle W, Huehnchen P. HLA-A01:01-B08:01-C*07:01 is linked to early-onset immune checkpoint inhibitor-induced myositis and myocarditis. J Immunother Cancer. 2025 Sep 22;13(9):e011590. doi: 10.1136/jitc-2025-011590. PMID: 40987493; PMCID: PMC12458757.
来源：康讯士一点号