摘要：创新引领，以奥希替尼为核心的联合治疗模式探索不息，为EGFR突变NSCLC患者构建全面生存保障。
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创新引领，以奥希替尼为核心的联合治疗模式探索不息，为EGFR突变NSCLC患者构建全面生存保障。
EGFR突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最为常见的驱动基因变异，其靶向治疗的演进深刻改变了晚期NSCLC的临床实践。针对EGFR敏感突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已实现第一代到第三代的迭代更新，治疗策略也从后线不断推进至一线，从单药到联合方案，第三代EGFR-TKI奥希替尼始终在EGFR突变晚期NSCLC治疗中发挥着核心作用。
随着患者生存时间显著延长，破解耐药困局，成为进一步提升患者长期生存获益的关键。对于EGFR突变NSCLC晚期患者来说，MET扩增是最为重要的耐药机制之一。III期SACHI研究采用“双靶点联合治疗方案”，即奥希替尼联合赛沃替尼，显著提升了EGFR突变NSCLC晚期进展后患者的生存获益，为应对这一挑战提供了切实可行的策略。基于此，医学界肿瘤频道特邀首都医科大学附属北京朝阳医院王峰教授就“EGFR突变晚期NSCLC精准治疗研究进展”进行深入解读与分享，以期为临床实践提供新思路和新选择。
基石升阶，奥希替尼引领EGFR晚期一线联合治疗模式新范式
FLAURA研究以突破性的总生存期（OS）数据，重塑了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗格局。奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC中位OS长达38.6个月，疾病进展或死亡风险显著降低20%（HR=0.80，P=0.046），成为全球首个EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC总生存期超过3年的临床研究，为EGFR突变晚期NSCLC迈入长生存获益新时代奠定了历史性基石[1]。但在临床实践中，部分患者如伴有脑转移、合并混合突变，或具有其他预后较差的疾病特征的患者，其生存获益尚存提升空间，仍需更精准、强效的一线治疗策略。作为第三代EGFR-TKI的领军者，奥希替尼引领着联合治疗模式的探索浪潮，致力于构建EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新范式。FLAURA2研究在此背景下应运而生，“奥希替尼联合化疗”的新模式为EGFR突变NSCLC患者带来突破生存瓶颈的全新希望。经盲态独立中心评估（BICR）的主要终点PFS显示，奥希替尼联合化疗组较单药组中位PFS显著延长达9.5个月（29.4个月vs.19.9个月，HR=0.62），且中国亚组与全球人群在疗效和安全性方面获益趋势一致，充分验证了联合方案的普适性与稳健性[2,3]。在L858R突变和脑转移患者中，联合治疗亦显示出优异的PFS获益，助力精准识别优势人群，推动个体化治疗迈向新高度。基因突变亚组：在EGFR ex19del患者中，联合组中位PFS达27.9个月，较单药组（19.4个月）显著延长8.5个月（HR=0.60）；而在L858R突变患者中，中位PFS长达24.7个月，较单药组（13.9个月）延长10.8个月（HR=0.63）获益幅度与ex19del亚组相当，为L858R这一传统预后较差人群带来突破性治疗希望[4]。
基线有无脑转移亚组：基线伴脑转移患者接受联合治疗的中位PFS大幅延长近11个月（24.9个月vs. 13.8个月），疾病进展或死亡风险降低53%（HR=0.47）。基线无脑转移患者同样获益显著，联合组中位PFS达27.6个月（单药组21.0个月；HR=0.75）。此外，联合方案能够有效延缓病情进展，并有效控制颅内病灶，新发脑转移率降低至8%，基线伴脑转移者完全缓解率将近60%，为伴有脑转移的高危患者提供了强有力的治疗新选[5,6]FLAURA2研究的OS数据近期也已在世界肺癌大会（WCLC）重磅公布，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药治疗相比，中位OS将近4年，相较单药组的37.6个月显著延长近10个月，36个月OS率分别为63%和51%。这一OS优势在所有预设亚组中均表现一致，包括EGFR突变类型以及基线有无脑转移亚组，强力印证了联合方案的广泛适用性与卓越生存价值[7]。图1. 奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的生存获益曲线
此前，基于FLAURA2研究的PFS成果，奥希替尼联合化疗方案已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，并作为I级推荐纳入2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》，正式确立成为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗的新地位[8]。尤为关键的是，该适应症已全面纳入国家医保报销范围，显著提升临床可及性，为我国广大EGFR突变NSCLC患者带来切实、深远的生存获益与治疗希望。再进一步，奥希替尼+赛沃替尼助力EGFR突变晚期NSCLC应对MET扩增难题
耐药问题始终是肿瘤治疗过程中必须面对的终极挑战，亦是驱动治疗策略持续优化的核心动力。肿瘤细胞通过多种复杂的进化机制导致耐药，使得早期诊断时的基因分型已不足以指导后续治疗。因此，对耐药患者进行系统、精准的分子机制检测，明确导致耐药的具体因素，是制定后续精准治疗策略的基础前提。依据《第三代EGFR-TKI耐药后肺癌诊治共识》[9]，组织活检被推荐为首选的样本获取方式，其不仅有助于确定耐药后基因异常，更可以同步评估是否存在组织学转化。当获取组织样本存在困难或风险较高时，液体活检可作为便捷、可重复的替代解决方案。MET扩增是EGFR-TKI耐药的主要旁路激活机制之一，发生率高达20%~24%，且常与预后不良相关，是EGFR突变NSCLC的检测及治疗的重点[10,11]。对于MET扩增，荧光原位杂交（FISH）技术是公认的检测“金标准”。专家共识亦明确强调，对于二代测序（NGS）提示MET扩增或高度怀疑MET通路激活的患者，强烈推荐通过FISH检测进行确证。然而，对于EGFR突变NSCLC伴MET扩增患者群体，标准化的治疗方案却长期缺位[9]我国《MET异常 NSCLC诊疗专家共识（2025版）》提出，对于EGFR突变伴MET扩增的晚期NSCLC患者可使用EGFR-TKI联合MET-TKI进行治疗[12]。SACHI研究探索性评估了奥希替尼联合赛沃替尼对比标准含铂化疗序贯培美曲塞维持治疗的疗效和安全性，研究纳入一线EGFR-TKl治疗失败后，经检测确认为MET扩增的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者[13]。结果显示，在既往接受一/二代EGFR-TKI的患者中，联合治疗组的中位PFS达到9.8个月，较化疗组的5.4个月显著延长4.4个月（HR=0.34），疾病进展或死亡风险降低66%，在意向性治疗（ITT）人群中，联合组PFS同样延长至8.2个月，相较化疗组的4.5个月显著改善（HR=0.34）。更为重要的是，第三代EGFR-TKI经治人群同样获得一致性获益，PFS延长至6.9个月，相比化疗组的3.0个月提升近4个月（HR=0.32），疾病进展或死亡风险降低68%。图2. 研究者评估的一/二代EGFR-TKI经治及ITT人群的PFS数据
除此之外，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也得到显著提升。联合组ORR高达58%，对照组仅34%（P=0.0004）；DCR分别为89%和67%（P=0.0001）；中位缓解持续时间（DoR）达8.4个月，较化疗组的3.2个月大幅延长。初步OS结果显示，联合组中位OS为22.9个月，对照组为17.7个月（HR=0.84），呈现积极趋势。在安全性方面，奥希替尼联合赛沃替尼组的耐受性良好，未发现到新的安全性信号[13]。基于SACHI研究的显著临床获益，NMPA已批准奥希替尼联合赛沃替尼用于既往EGFR-TKI治疗失败且存在MET扩增的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC患者，成功填补了该领域长期存在的治疗缺口，为特定患者群体开辟了更为精准的治疗新路径，不仅显著延长了患者生存获益，更有望改善患者的治疗耐受性与生活质量，革新了EGFR突变NSCLC耐药后的治疗格局。
总结
以奥希替尼为核心的联合治疗策略正引领NSCLC治疗迈向更精准的个体化时代，突破传统治疗模式，转向基于分子表型与疾病阶段的前瞻性精细化分层探索。通过与化疗、MET-TKI等多元方案协同，不仅确立了精准治疗的长期临床价值，更为耐药后精准联合开辟了科学路径，赋予了不同特征患者更高效、更持久的治疗获益。与此同时，分子检测与生物标志物在治疗决策中的基石地位日益凸显，驱动着更为细致的患者分层与治疗选择。随着耐药机制研究的纵深突破、分子检测的规范化普及，以及创新联合策略的不断涌现，有望进一步拓展EGFR突变NSCLC治疗的优势人群、优化治疗序列，最终实现NSCLC慢病化管理的愿景，为患者带来更长、更有质量的生存。
专家简介
王峰 教授
首都医科大学附属北京朝阳医院，北京市呼吸疾病研究所
呼吸与危重症医学科 博士 主任医师
主要学术任职
中华医学会呼吸病学分会青年委员会 委员
中华医学会呼吸病学分会呼吸介入专委会 委员
中国老年医学会呼吸病学分会青年委员会 副主任委员
北京医学会呼吸病学分会青年委员会 副主任委员
北京医学会呼吸病学分会 委员
北京医学教育协会内科学分会 常务理事
北京医师协会内科学分会 理事
北京中西医结合学会呼吸病学分会 委员
参考文献：
[1]Ramalingam SS, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
[2]Janne P, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13
[3]Planchard D, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
[4]Janne P, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13.
[5]Jänne PA, et al. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(7):808-820.
[6]Natalia V, et al. FLAURA2: Impact of tumor burden on outcomes of first-line osimertinib ± chemotherapy in patients with EGFR-mutated advanced NSCLC . 2024 WCLC.Abstract MA12.04.
[7]David P,et al.First-line Osimertinib + ChemotherapyVersus Osimertinib Monotherapy inEGFRm Advanced NscLc:FLAURA2 Final Overall Survival.2025 WCLC.PL.02.06.
[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南（2025年）.
[9]Zhou Q, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance.Lancet Reg Health West Pac. 2024;53:101260.
[10]Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024;194:107897.
[11]Ahn MJ, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.
[12]陈军,等.MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）.中国肺癌杂志,2025,28(02):81-94.
[13]Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.
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来源：医学界肿瘤频道一点号
