寻迹CSCO丨不谋全局者不足谋一域——刘强教授分享乳腺癌新辅助

摘要：在乳腺癌治疗领域，新辅助治疗的应用越来越广泛，其理念也不断革新，从传统治疗模式到如今强调个体化和全局观，逐步提高患者的生存率。中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授长期深耕于早期乳腺癌新辅助治疗策略优化，以及利用循环肿瘤DNA（ctDNA）等新型技术提升早期治疗全程的

编者按：在乳腺癌治疗领域，新辅助治疗的应用越来越广泛，其理念也不断革新，从传统治疗模式到如今强调个体化和全局观，逐步提高患者的生存率。中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授长期深耕于早期乳腺癌新辅助治疗策略优化，以及利用循环肿瘤DNA（ctDNA）等新型技术提升早期治疗全程的精准评估和监测，并创新性提出“系统肿瘤负荷（Systemic tumor burden，STB）”的理念。在2025年CSCO大会上，刘强教授带来了题为“乳腺癌新辅助新思考：不谋全局者，不足谋一域”的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中进一步分享其报告内容；通过诸多案例与研究，展现乳腺癌治疗从群体到个体、从局部到全局的转变，为乳腺癌精准治疗提供新思路与方向。

从“开盲盒”到“科学算命”再到“逆天改命”

新辅助治疗理念越来越被认可的背后原因

在今年的CSCO乳腺癌专场中，我分享了一个题为“乳腺癌新辅助的新思考：不谋全局者，不足谋一域”的报告，此主题较为新颖。当下，新辅助治疗在乳腺癌领域的应用日益广泛。HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）患者，大多会优先选择新辅助治疗；在HR+/HER2-患者群体中，也有相当一部分会采用新辅助治疗。以我们中心为例，每年四五千例乳腺癌病例中，约30%以上的患者会先进行新辅助治疗。

那么，为何要开展新辅助治疗呢？这需从传统实体肿瘤治疗模式的演变说起。以往，实体肿瘤治疗通常先进行手术切除，之后再开展术后辅助治疗。这是因为在那个时代，手术被视为主要的，甚至是唯一的根治性治疗手段，其他治疗方式仅起辅助作用，故而得名辅助治疗。而新辅助治疗之所以被称为“新”，关键在于治疗顺序的改变。它将术后本应进行的辅助治疗提前至手术前实施，并根据新辅助治疗过程中肿瘤的反应来判断治疗效果。

在本次会议中，我提到新辅助治疗应用增多的原因。近年来，大家逐渐认识到，单纯依靠局部手术，乳腺癌的治愈率难以进一步提升。如今，我们拥有众多强效的全身治疗手段，如化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等。然而，若先进行手术，我们就失去了判断这些治疗是否有效的唯一机会。辅助治疗对约 70% - 80%的患者有效，仍有部分可能出现疗效不佳或耐药的情况，而这些患者术后复发风险较高。既然术后必然要进行相关治疗，那么将其提前至手术前，就可以提前观察肿瘤对治疗的个体化反应，进而根据反应调整治疗方案，达到个体化用药的目的。

相反，我将辅助治疗比喻为“开盲盒”。在辅助治疗模式下，我们无法提前知晓治疗效果，只有当患者出现复发转移时，才得知疗效不佳。我们曾遇到一位患者，在辅助治疗第七个疗程时检测出肝转移，而手术前的影像学并未发现肝转移，这表明肿瘤具有极强的耐药性，术后辅助治疗对其完全无效，出现边化疗边进展的情况。当然，这类患者属于高危群体。若能提前进行治疗，我们就能尽早知晓治疗效果不佳，还有机会更改治疗方案，以取得更好的疗效。

目前，一系列 III 期研究已奠定了新辅助治疗在TNBC和 HER2 阳性乳腺癌中的重要地位。这是因为新辅助治疗不仅能判断疗效，而且当疗效不佳时，我们还能及时更改方案而采用更有效的治疗手段来提高患者的生存率。也就是说，新辅助治疗不仅能“科学算命”，预判疗效不佳，还能依据结果“趋吉避凶、逆天改命”，个体化调整治疗方案以实现更好的治疗效果。这也是近年来新辅助治疗应用越来越多、越来越受认可的原因。

“模拟考”并不等于“高考”

充分认识乳腺癌新辅助治疗的作用和局限

然而，新辅助治疗领域存在诸多疑问与误区，在此次讲课中，我围绕这些方面与大家展开了充分探讨。

首先，新辅助治疗是通过观察局部病灶的治疗反应，来推断全身治疗的效果，但这两者并不能完全划等号。在新辅助治疗过程中，我们必须秉持全局观念。以局部判断全身这一思路本身并无错误，但局部反应不能完全代表全身情况。新辅助治疗如同模拟考试，但我们治疗追求的最高目标应该是治愈率，相当于高考。即便模拟考满分，也不代表高考一定能进顶尖学府；不进行模拟考，就难以了解考生的真实水平和薄弱环节。提前了解情况，就能在正式考试前有针对性地弥补，助力学生取得理想成绩。所以，模拟考虽重要，但不等同于最终高考。模拟考成绩优异但高考失利的情况也存在，毕竟高考试卷与模拟卷有差异，不过模拟卷应尽量贴近高考形式和难度，以测出考生真实能力。新辅助治疗可作为“模拟测试”，帮助我们调整患者个体化的全身治疗方案，达到尽可能高的治愈率，这才是我们的核心目标。

目前，三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗常用病理完全缓解（pCR，即显微镜下浸润癌细胞全部消失）作为疗效判断标准。但 pCR 虽常用，却非理想的预后判断指标。即便达到 pCR，仍有 10% - 15%的患者会复发转移，如同模拟考满分不保证高考成绩一定会优异。未达到 pCR 的患者复发转移风险相对较高，但不意味着治疗必然失败。有些病友因未达 pCR 而焦虑不安，其实大可不必，这类患者 5 年生存率仍有 60% - 70%甚至更高，且根据情况调整方案后生存率会进一步提升。

由此可见，即便模拟考成绩欠佳，及时调整战略，高考仍可能取得好成绩。那么，是否有更好的方法能更准确判断患者复发转移风险，解释未达病理完全缓解却仍有 60% - 70%患者能治愈的现象呢？这值得我们深入探索。

从TNM分期到STB分期

早期乳腺癌的评估和治疗需更重视“看不见的敌人”

尽管乳腺癌目前被普遍认为是全身性疾病，但并非所有乳腺癌都符合这一特征。在没有系统治疗的时代，仅依靠手术，DBCG77临床研究就显示部分高危乳腺癌患者也有40% - 50%能实现长期生存。这表明，我们应以个体化视角看待乳腺癌的全身疾病概念。去年JAMA发表的文章报道，对1900多例未接受任何化疗的早期三阴乳腺癌（I期或II期）患者的分析发现，5年无远处转移率高达73%，且肿瘤浸润淋巴细胞多的患者预后会更好。然而，过去我们无法精准判断哪些患者无需化疗也能避免远处转移，只能依据肿瘤分期，让大多数患者接受化疗。如今，近年来兴起的液体活检技术如循环肿瘤DNA（ctDNA）技术凭借其高度特异和灵敏的特点，能够帮助我们判断哪些肿瘤容易转移，哪些不易转移。

今年3月，我们发表在《Nature Communications》上的文章详细阐述了相关数据。在未达到病理完全缓解（pCR）的患者中，我们结合ctDNA检测阈值和多个时间点的系统肿瘤负荷（Systemic tumor burden，STB）模型进行判断。结果显示，若系统肿瘤负荷低，即便未达pCR，37例患者中仅有1例发生了远处转移，复发率远低于通过传统分析判断的结果。这表明，相当一部分患者无需过度担忧，也不需要过多的加强治疗。

该文章还强调，未接受任何系统治疗时的基线ctDNA监测评估非常重要。约有21.3%的患者基线ctDNA呈阴性，其中包括部分传统TNM分期较晚的III期患者，截至目前这些患者没有一个出现复发转移。这说明基线ctDNA阴性预测价值很高，但阳性预测值较低。相反，手术或化疗后检测的阳性预测值很高，此时若血液中仍存在ctDNA阳性信号，提示身体内还有癌细胞残留，手术无法彻底清除，患者复发风险很高，需加强治疗。但手术后这个时间点的阴性预测值较低，阴性并不意味着不会复发。

基于不同时间点的ctDNA检测阳性或阴性预测价值明显不同，各有优缺点，因此我们整合了多个时间点的数据提出了系统肿瘤负荷（STB）模型，能很好地区分高危和低危患者。该模型与目前液体活检领域提出的最小残存疾病（MRD）概念不同，它能在手术后即刻判断患者是高危还是低危，为我们提供了良好的时间窗口，以便及时对真正高危的患者加强治疗，对低危患者避免过度治疗。

我相信，随着液体活检成本降低、精度提升，这项检测技术必将在乳腺癌个体化治疗中发挥更大作用，帮助更多患者获得更精准的治疗。

哪些肿瘤是“社恐”？哪些肿瘤是“社牛”？

治疗获益最大化的核心要义是个体化决策

一位患者曾对我说：“刘教授，我知道您依据循证医学证据判断我的治愈率可能是70%、80%甚至90%，但对我个人而言，只有0%或者100%。”我十分认同这一观点。我们所说的百分比是基于群体的概念，但对于个体患者，结局只有治愈或者复发转移两种。因此，如何利用现有手段，尽可能提高个体患者的治愈率，是当下亟待解决的重要问题。

上个月我会诊了一个病例，当地医生颇为沮丧。该患者临床分期很早，为T1N0M0，肿瘤仅一点几公分，无淋巴结转移，Luminal型且Ki - 67只有15%，接近Luminal A型。然而，即便接受了4次化疗，不到一年还是出现了全身转移。实际上，传统T1N0M0 Luminal A型患者虽风险较低，但仍有3% - 5%的复发转移几率，即便原位癌也有1%的复发转移风险。所以，对于这类患者，如何更个体化地判断其复发风险，显得尤为关键。

在多年的临床实践中，我们深有体会。有些患者的肿瘤看似凶险，淋巴结转移多，但ctDNA阴性，最终疗效良好，未出现复发转移。我接诊过的一位80多岁高龄患者，Ki - 67高达70-80%，有8个淋巴结转移，传统观念里属于高危患者。但幸运的是，其基线ctDNA阴性，考虑到老年患者耐受不了过多化疗，我们仅安排了4个疗程的化疗。如今已经过去5年了，老人未复发转移，已度过TNBC复发转移的高峰期，基本可认为已治愈。还有一位患者，5年前来看诊时有三十多个淋巴结转移，经过个体化治疗调整，至今也未复发转移，其ctDNA检测随访也一直阴性。类似成功案例众多，国内同行想必也有不少。

在此次讲课中，我提出了肿瘤可以分为“社恐”或“社牛”的概念。“社恐”的癌细胞尽管窝里横，可能局部肿瘤大和淋巴结转移多，TNM分期晚，但就是不出去转移，这种肿瘤比较好治，局部治疗可能应该优先。反之，“社牛”的癌细胞就像“熊孩子”，局部不大的时候，就喜欢出去串门，把邻居家的窗户砸坏的那种。那么，如何判断肿瘤是喜欢“宅在家里捣乱”的“社恐”，还是喜欢“出去搞破坏”的“社牛”呢？STB模型可能帮助判断。目前，我们正在开展多项相关研究。对于STB模型判断主要为局部肿瘤比较低危的患者，探索降阶梯治疗，甚至免除化疗的可能性；对于临床看似低危，但STB模型判断为高危的患者，实施精准强化治疗，以提高其生存率。

个体化治疗是乳腺癌治疗的关键。新辅助治疗是个体化治疗迈出的重要一步，它能帮助我们判断患者对系统治疗的疗效，进而调整方案，取得更好的治疗效果。不过，在进行新辅助治疗时，我们必须心怀全局观念。即便局部新辅助治疗未达pCR，我们仍有较大可能在全局上战胜疾病，正所谓“不谋全局者，不足谋一域”，不能只盯着局部反应。

2020年，我们发表在《JCO Precision Oncology》上的文章，被美国ASCO评为当年最受欢迎的Top 5文章之一。文章中提到一个病例，患者局部肿瘤缩小情况良好，但血液检测却显示ctDNA持续上升，最终在21个月后出现全身转移，令人惋惜。七八年前，我们尚未掌握这么多信息，无法对该患者进行更个体化的治疗。如今，医学的进步让我们首次具备了区分局部肿瘤和全身肿瘤的能力，也能够更精准地对乳腺癌患者开展升级和降级治疗研究。我认为，系统肿瘤负荷（STB）分期理念，比传统TNM分析、分子分型等更为重要，有望推动早期乳腺癌的治疗迎来下一次革命。